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増殖因子／受容体による神経軸索再生の制御メカニズムの解明

阐明生长因子/受体对神经轴突再生的控制机制

基本信息

批准号：
13F03077
负责人：
松本邦弘
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は、svh-2の神経切断依存的な発現誘導に関わる転写因子としてEtsホモログETS-4とC/EBPホモログCEBP-1をそれぞれ同定した。これらの因子について解析したところ、共に軸索再生に必要であること、それぞれの欠損変異体では軸索切断によるsvh-2遺伝子の発現誘導が起きないことを見出した。さらに、ETS-4はCEBP-1と複合体を形成すること、svh-2プロモーター上に存在するこれらの因子の結合配列に変異を導入すると、svh-2の発現誘導が起こらなくなることも見出した。ETS-4タンパク質のN 端側にはPKAによるリン酸化コンセンサス配列が存在し、in vitro においてこの部位のセリン残基がPKAによりリン酸化されること、またこのセリン残基のリン酸化がETS-4の機能に必須であることを確認できた。次に、PKAの活性化因子であるcAMPの合成酵素ACY-1の欠損変異体を調べたところ、軸索再生率の低下とsvh-2発現誘導の消失が見られた。一方、CEBP-1はp38 MAPK経路の下流で機能することが報告されている。そこで、p38経路で機能するDLK-1 MAPKKKの欠損変異体でsvh-2の発現誘導を調べた結果、cebp-1変異体と同様にsvh-2の発現誘導が起こらないことを確認した。これらの結果から、PKA経路とp38 MAPK経路が共にsvh-2の発現誘導に必要であることが示唆された。また今年度はSVH-2の上流で機能する因子であるSVH-1についても詳細な解析を行い、これがSVH-2の上流で機能する増殖因子として機能するだけでなく、生育にも必須であること、またその機能はSVH-1のプロテアーゼ活性に依存することを見出した。さらにSVH-1が細胞外マトリクスタンパクであるフィビュリンの局在を制御することも明らかにして、論文として報告した。

This year, SVH-2's neurologic cut-off induction factor is determined by ETS-4 and C/EBP. The factors that cause this phenomenon are analyzed, and the necessary factors for axonal regeneration are analyzed. In addition, ETS-4 and CEBP-1 complex formation, SVH-2 and SVH-2 exist on the surface, and the binding and alignment of these factors are induced. The N-terminal side of ETS-4 is the site of PKA and the amino acid residues of ETS-4 are necessary for the function of ETS-4. In addition, the activation factor of PKA was decreased, the cAMP synthase ACY-1 was decreased, the axonal regeneration rate was decreased, and the svh-2 was decreased. One side, CEBP-1, p38 MAPK downstream function. DLK-1 MAPKKK's failure to perform the same function as SVH-2's failure to perform the same function as CEBP-1 is confirmed. The PKA pathway and p38 MAPK pathway are necessary for the development of SVH-2. This year, SVH-2 upstream function factors are required for reproduction, and SVH-1 upstream function factors are required for reproduction. SVH-1 is an extracellular molecule.