オレキシン神経とその上流の神経回路がカタプレキシーを抑制するメカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

申請者は、より詳細かつ正確な脳機能発現の理解が、神経精神疾患の克服や超早期介入による発症予防のために必要だと考えている。申請者は本研究課題を進める過程で、「覚醒時」に主に活動すると考えられていたオレキシン神経が「睡眠中」に特徴的な活動動態を示すことを、超小型内視顕微鏡を用いた詳細な神経活動の観察から発見した。そこで、この睡眠中のオレキシン神経の活動の生理的機能を解明すること、および未だに機序が不明なナルコレプシーにおけるカタプレキシーなどのレム睡眠関連症状への関与の可能性を検討することに研究目的を変更した。オレキシン神経はノンレム睡眠時には非連続的な同期活動を、レム睡眠時にはサブポピュレーションによる連続的な活動を示したが、ノンレム睡眠からレム睡眠への移行時には活動は低下していた。この活動動態を踏まえ、光遺伝学によるオレキシン神経の抑制実験を行った所、ノンレム睡眠中のレム睡眠への移行率が増加した。ノンレム睡眠中にオレキシン神経をより低活動にさせることで、レム睡眠への移行を促進したと考えられた。さらに、オレキシンペプチドを欠損させたナルコレプシーモデルマウスでレム睡眠時のオレキシン神経の活動が低下していたことから、レム睡眠特異的なオレキシン神経の抑制を行った所、抑制後のレム睡眠、およびナルコレプシーモデルマウスでは抑制後のカタプレキシーが増加した。レム睡眠時のオレキシン神経の活動はその後のレム睡眠やカタプレキシーを抑制する働きがあることを示唆した。本研究は、これまで注目されてこなかった睡眠中のオレキシン神経の活動動態を明らかにし、そのレム睡眠の調整機能、およびナルコレプシー病態への関与を明らかにした画期的な研究である。より詳細なオレキシン神経の活動動態を解明し、睡眠状態に応じたより正確なオレキシン神経の機能を解明したことで、ナルコレプシーの新たな治療標的を見出した。