权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Elucidation of important research issues to be solved in pharmacological research on histamine

组胺药理研究需解决的重要研究问题的阐明

基本信息

批准号：
22H02808
负责人：
谷内一彦
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

2022年度はヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）の機能解明を遺伝学的手法および薬理学的手法の両者で実施した。HNMTは脳内ヒスタミン濃度を調整し脳機能を制御していることから、脳機能の改善を目的としてHNMT阻害薬の探索研究を併せて実施した。遺伝学的手法を用いたHNMTの機能解明では、神経細胞におけるHNNTの役割に着目した。HNMTのfloxマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するSyn-CreERT2マウスとを交配させた。しかしながら、HNMT遺伝子の組換えが十分に生じなかった。今後新たにCre recombinaseを導入する方法を模索し、機能解明につなげていきたい。次に薬理学的手法を用いた検討では、既知のHNMT阻害薬を用いた実験を行った。マウスに投与したところ覚醒時間が有意に延長したことから、過眠症治療に応用出来る可能性を考えた。そこでナルコレプシーモデルマウスにHNMT阻害薬を投与したところ、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシーが顕著な減少が確認できた。従ってHNMT阻害薬はナルコレプシーの治療薬として用いることが出来る可能性が示された。既存のHNMT阻害薬は特異性が低いなどの欠点があり、臨床応用が難しいことから、新規にHNMT阻害薬の探索研究も実施した。ライブラリースクリーニングから得られた候補化合物を構造展開し、これらの化合物をナルコレプシーモデルマウスに投与した。その結果、カタプレキシー症状の改善が認められた。以上のことから本研究の2022年度の成果として、薬理学的手法によりHNMTがナルコレプシーの薬物標的である可能性を示したこと、更には臨床応用が期待できる新規ナルコレプシー治療薬の候補化合物が得られたことである。

In 2022, the functional interpretation of histamine N-methyltransferase (HNMT) and the application of biological methods were carried out. HNMT is a research and development tool for the control and improvement of HNMT resistance. The function of HNMT is explained by the method of genetic science, and the function of HNMT is analyzed by the method of neural cell. HNMT's flox and Cre recombinase are produced by Syn-Creert2. HNMT is the most important part of the game. In the future, the new Cre recombinase will be introduced into the system, and the function will be explained. The method of secondary biology is discussed in detail, and the application of known HNMT inhibitors is discussed in detail. The time of waking up is intentionally prolonged, and the possibility of using it is examined. The symptoms of HNMT resistance are confirmed by the following: The possibility of HNMT inhibition is demonstrated by the use of therapeutic agents for treatment. The existing HNMT inhibitors are low in specificity, difficult in clinical use, and new in exploratory research on HNMT inhibitors The structure of the candidate compound was developed and the candidate compound was selected. The results, symptoms and improvements were identified. The results of this study in 2022 and the biological approach to HNMT indicate the possibility of obtaining new therapeutic candidate compounds for clinical use.