Elucidation of important research issues to be solved in pharmacological research on histamine

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2022年度はヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）の機能解明を遺伝学的手法および薬理学的手法の両者で実施した。HNMTは脳内ヒスタミン濃度を調整し脳機能を制御していることから、脳機能の改善を目的としてHNMT阻害薬の探索研究を併せて実施した。遺伝学的手法を用いたHNMTの機能解明では、神経細胞におけるHNNTの役割に着目した。HNMTのfloxマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するSyn-CreERT2マウスとを交配させた。しかしながら、HNMT遺伝子の組換えが十分に生じなかった。今後新たにCre recombinaseを導入する方法を模索し、機能解明につなげていきたい。次に薬理学的手法を用いた検討では、既知のHNMT阻害薬を用いた実験を行った。マウスに投与したところ覚醒時間が有意に延長したことから、過眠症治療に応用出来る可能性を考えた。そこでナルコレプシーモデルマウスにHNMT阻害薬を投与したところ、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシーが顕著な減少が確認できた。従ってHNMT阻害薬はナルコレプシーの治療薬として用いることが出来る可能性が示された。既存のHNMT阻害薬は特異性が低いなどの欠点があり、臨床応用が難しいことから、新規にHNMT阻害薬の探索研究も実施した。ライブラリースクリーニングから得られた候補化合物を構造展開し、これらの化合物をナルコレプシーモデルマウスに投与した。その結果、カタプレキシー症状の改善が認められた。以上のことから本研究の2022年度の成果として、薬理学的手法によりHNMTがナルコレプシーの薬物標的である可能性を示したこと、更には臨床応用が期待できる新規ナルコレプシー治療薬の候補化合物が得られたことである。