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Elucidation of important research issues to be solved in pharmacological research on histamine

组胺药理研究需解决的重要研究问题的阐明

基本信息

批准号：
22H02808
负责人：
谷内一彦
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

2022年度はヒスタミン代謝酵素であるhistamine N-methyltransferase（HNMT）の機能解明を遺伝学的手法および薬理学的手法の両者で実施した。HNMTは脳内ヒスタミン濃度を調整し脳機能を制御していることから、脳機能の改善を目的としてHNMT阻害薬の探索研究を併せて実施した。遺伝学的手法を用いたHNMTの機能解明では、神経細胞におけるHNNTの役割に着目した。HNMTのfloxマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するSyn-CreERT2マウスとを交配させた。しかしながら、HNMT遺伝子の組換えが十分に生じなかった。今後新たにCre recombinaseを導入する方法を模索し、機能解明につなげていきたい。次に薬理学的手法を用いた検討では、既知のHNMT阻害薬を用いた実験を行った。マウスに投与したところ覚醒時間が有意に延長したことから、過眠症治療に応用出来る可能性を考えた。そこでナルコレプシーモデルマウスにHNMT阻害薬を投与したところ、ナルコレプシーの症状であるカタプレキシーが顕著な減少が確認できた。従ってHNMT阻害薬はナルコレプシーの治療薬として用いることが出来る可能性が示された。既存のHNMT阻害薬は特異性が低いなどの欠点があり、臨床応用が難しいことから、新規にHNMT阻害薬の探索研究も実施した。ライブラリースクリーニングから得られた候補化合物を構造展開し、これらの化合物をナルコレプシーモデルマウスに投与した。その結果、カタプレキシー症状の改善が認められた。以上のことから本研究の2022年度の成果として、薬理学的手法によりHNMTがナルコレプシーの薬物標的である可能性を示したこと、更には臨床応用が期待できる新規ナルコレプシー治療薬の候補化合物が得られたことである。

In 2022, ヒスタヒスタヒスタ, <s:1> functional explanation of <s:1> metabolic enzyme であるhistamine N-methyltransferase (HNMT) を, 伝 techniques および, pharmacological techniques および, で, practice た. Within the HNMT は脳ヒスタミン concentration を adjustment し脳 function を suppression していることから, 脳 functional の improve をとして HNMT resistance against 薬のを exploration research and せて be applied した. The techniques of 伝 studies を use the function of the <s:1> たHNMT <s:1> to explain the でた and the におけるHNNT <s:1> function of the divine cells to cut the に target and the た. HNMT <s:1> flox ウスと the にCre recombinase specific to the divine cell を occurs するSyn-CreERT2 ウスとを mating させた. <s:1> ながら, HNMT 伝 sub-group exchange えが very に student じなったった. In the future, new たにCre recombinaseを will be introduced into する methods for を modeling and functional interpretation になげてなげてたたたた. The techniques of に pharmacology を use にた検 to investigate で, and it is known that the inhibitory drug of <s:1> HNMT を uses たた practice を to carry out った. マウスに cast with したところが覚 wake time intentionally に extended したことから, sleep disorder treatment に応 tested え in possibility out るをた. そこでナルコレプシーモデルマウスに HNMT resistance against 薬を cast with したところ, ナルコレプシーの symptoms であるカタプレキシーが顕 the な reducing が confirmation できた. 従って HNMT resistance against 薬はナルコレプシーの treatment 薬として in いることが out がる possibility in された. Existing の HNMT resistance against 薬は low specificity がいなどの points less があり, clinical 応が difficult しいことから, new rules に HNMT resistance against 薬の explore も be applied した. ライブラリースクリーニングから have られたを tectonic し and alternate compounds これらの compound をナルコレプシーモデルマウスに cast with した. Youdaoplaceholder0 そ result, カタプレキシカタプレキシ symptom <s:1> improvement が recognition められた. Above のことからの this study 2022 の results として, 薬 neo-confucianism gimmick により HNMT がナルコレプシーの薬 content mark であをる possibility in したこと, more には clinical 応が expect できる new rules ナルコレプシー treatment 薬がの alternate compounds have られたことである.