神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索

寻找神经精神疾病的治疗药物，重点关注神经回路中新的兴奋/抑制平衡控制机制

• 批准号: 19K07065
• 负责人: 山本 融
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07065/
• 关键词: E/Iバランス; MDGA1; MDGA2; 自閉スペクトラム症; 統合失調症; 精神神経疾患

精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。シナプス病とも総称されうる、その分子病態に共通する機構として、神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）の偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2が、ニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その欠失によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1欠失マウスの解析をさらに進め、前年度の結果から得られた考察の検証を進めた。また、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系を応用し、近年明らかにされつつあるシナプス形成制御装置群の機能に対して、MDGAファミリー分子群はどのような関係にあるのかについての検証を進めた。

Mental illness is an important issue for those who suffer from it and how to overcome it.シナプス Disease とも総名 されうる, そのmolecule morbidity に公するorganism として, 神経へのexcitatory force and inhibitory forceのバランス（E/Iバランス）のdeviation Attention, excitability and inhibition 両シナプス form the center of the center of the storyニューレキシン-ニューロリギンのanalytical and energetic におこなわれている. My 々は, GPI アンカー type membrane タンパクquality MDGA1・MDGA2が,ニューレキシン-ニューロリギンinteractionをニューロリギンに対するDirectly combined with the によりnegative control しており and the その无码によりE/IバランスがそれぞれThe inhibitory side and the excitatory side することを明らかにし, report している. This study is based on MDGA molecular group control and MDGA molecular group control.によりVarious mental and neurological diseases に通 Bottom するMolecular morbidity であるE/Iバランスがdeviation したoccasion, どのようなcognition・Analysis of abnormal behavior, high-level functional control, and meaning of abnormality.もに、こうしたAbnormalをImprovementする薬剤のExplorationによるPsychiatric diseasesCreation 薬シーズのGetをpurposeとしている. This year's MDGA1 lack of analysis and analysis, the results of the previous year, and the results of the previous year's inspection and verification are in progress.また、New Regulation 薬剤Explorationのために开発したMDGA-ニューロリギンInteraction Quantitative Systemを応用し、MingらかにされつつあるシThe function of the control device group and the relationship between the MDGA molecular group and the control device group are established.

项目成果

シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失による対蹠的なE/Iバランス・行動異常と、これを抑止する薬剤の探索

由于突触形成抑制剂 MDGA1/2 缺失导致的反足 E/I 平衡/行为异常，并寻找抑制这种情况的药物

• 发表时间: 2023
• 作者: 山本 融;尾嶋 大喜;多田 篤史;窪田 剛志;髙橋 弘雄;冨永 貴志;岸本 泰司
• 通讯作者: 岸本 泰司

転写因子Npas4による低分子量Gタンパク質Gemの発現誘導は神経活動依存的な虚血耐性を引き起こす

转录因子 Npas4 诱导低分子量 G 蛋白 Gem 表达导致神经元活动依赖性缺血耐受

• 发表时间: 2021
• 作者: 高橋 弘雄;松井 健;森 英一朗;山本 融;坪井 昭夫
• 通讯作者: 坪井 昭夫

神経活動依存的な転写因子Npas4は脳梗塞に伴う細胞死を抑制する

神经元活性依赖性转录因子 Npas4 抑制脑梗死相关细胞死亡

• 发表时间: 2019
• 作者: Rieko Imae;Hiroshi Manya;Tamao Endo;高橋 弘雄，朝比奈 諒，山本 融，坪井 昭夫
• 通讯作者: 高橋 弘雄，朝比奈 諒，山本 融，坪井 昭夫

Ascending spinal tract formation in chick embryo originating from different spinal regions

来自不同脊髓区域的鸡胚胎中的上升脊髓束形成

• DOI: 10.1016/j.brainres.2021.147595
• 发表时间: 2021
• 期刊: Brain Research
• 影响因子: 2.9
• 作者: Kokudo Y;Arakawa T;Takahashi H;Kobara H;Kamada M;Deguchi Ki;Touge T;Masaki T;Yamamoto T
• 通讯作者: Yamamoto T

シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ１/２の欠失は対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常を引き起こすが、成年期の薬剤投与により回復できる

突触发生抑制剂 MDGA1/2 的缺失会导致反足兴奋/抑制平衡转变和行为异常，这可以通过成年后服用药物来逆转。

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本 融1;尾嶋 大喜1;多田 篤史1;窪田 剛志2;_橋 弘雄1;冨永 貴志2;岸本 泰司
• 通讯作者: 岸本 泰司