Mosaicism of the JAK2 V617F mutation in MPN

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JAK2遺伝子は赤血球の分化増殖に働くエリスロポエチンのシグナル伝達に関係するチロシンキナーゼをコードしている。慢性骨髄増殖性腫瘍のうち、真性多血症の95%、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症では50-60%の症例でJAK2遺伝子のV617F変異が報告されている。骨髄増殖性腫瘍の多くは孤発性で50－60代に発症するが、家族歴も5-10%程度であり若年発症例も認められている。しかし家族性の骨髄増殖性腫瘍でもJAK2V617F変異の生殖細胞系列変異による伝搬は報告されていない。モザイクは一人の個体に異なったgenotypeの細胞が存在する状態であり、遺伝性神経鞘腫でNF1遺伝子に、遺伝性網膜芽細胞腫でRB1遺伝子に生殖細胞系列のモザイクがあり、父親または母親の生殖細胞系列モザイクにより子供に腫瘍が発生することが報告されている。生殖細胞系列モザイクは、受精後分裂し分化する過程のどこで変異がおこるかにより、体細胞モザイクを伴う場合があることが知られている。体細胞モザイクは遺伝性疾患以外に孤発性の疾患でも認められている。これまでに家族性発症の骨髄増殖性腫瘍で、JAK2 V617F変異が生殖細胞系列変異のモザイクにより受け継がれている場合もあるのか、また孤発性の骨髄増殖性腫瘍でも、JAK2 V617F変異が体細胞モザイクになっている症例があるのかは不明である。われわれはJAK2 V617F変異陽性の家族性および孤発性の骨髄増殖性腫瘍症例で、次世代シークエンサーを用いたターゲット・シークエンスにより遺伝子変異を定量的に解析し、JAK2 V617F変異の割合は血液・骨髄からのDNAで9.6-100%で、爪由来のDNAではcutoff値未満の症例が多かったが一部で4.9-8.1%であった。さらにJAK2遺伝子以外の複数の遺伝子でmissense variantを認める症例が多いことが判明した。