ATF3による成人T細胞白血病細胞運命制御

ATF3 对成人 T 细胞白血病细胞命运的控制

• 批准号: 21591211
• 负责人: 森 直樹
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: University of the Ryukyus
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591211/
• 关键词: HTLV-1; ATL; ATF3; CREB; Jun; LTR; シグナル伝達; 発現制御

HTLV-1はCD4^+T細胞に感染後、長い潜伏期間を経て成人T細胞白血病(ATL)を引き起こすが、発がん機構の全貌はいまだ明らかになっていない。ATF3はATF/CREBファミリーに属する塩基性ロイシンジッパー(bZip)構造の転写因子である。このファミリーの転写因子は、細胞内外の刺激に対して迅速に反応する初期応答遺伝子であり、結合配列TGACGT(C/A)(G/A)を介して標的遺伝子の転写制御を行い、生体応答のgatewayとして機能している。ATF3は、bZip構造を介して、c-Jun、ATF2、JunB、JunDなどと複合体をつくり、ATF/CREモチーフやAP-1配列をもつ遺伝子プロモーターの転写制御を行う。ATF3はがん遺伝子としての性質をもつが、がん抑制遺伝子として作用するという報告もあり、細胞依存性に細胞増殖と細胞死という2つの異なる細胞運命に関与する。HTLV-1による発がん機構へのATF3の関与を調べるために種々のT細胞株におけるATF3の発現をmRNAおよびタンパク質レベルで検討したところ、HTLV-1感染T細胞株で特異的にATF3の発現が亢進していた。健常人PBMCとCD4^+T細胞では発現がみられなかったが、PHA刺激PBMCには発現が観察され、ATL症例のPBMCにも発現がみられた。ATL症例のリンパ節や浸潤皮膚組織のATL細胞の核にATF3の発現がみられた。ATF3遺伝子にはP1とP2の2種類のプロモーターが存在するが、HTLV-1感染T細胞株やATL細胞は2つのプロモーターで制御されていた。HTLV-1感染やTaxによりATF3のP1およびP2プロモーターは活性化された。P2プロモーターの解析より、Tax応答領域は-92/-84bpにあるATF/CREモチーフであり、HTLV-1感染T細胞株、ATL細胞、Tax発現T細胞株の核抽出液ではこの配列にATF1/ATF2/ATF3/CREB1/c-Jun/JunB/JunDの結合が観察された。Taxはp38、JNK、ERKの活性化を誘導し、これら3種のMAPKの各阻害剤はHTLV-1感染T細胞株におけるATF3の発現を抑制した。さらに、p38やCREBの優性抑制変異体はTax誘導性ATF3プロモーター活性や感染T細胞株におけるATF3プロモーター活性を阻害した。ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株の増殖を特異的に抑制し、ATF3の標的遺伝子GADD153の発現やBakの発現を増強し、Bcl-2の発現を抑制した。ATF3はTax依存性のHTLV-1のLTRプロモーター活性を増強し、ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株のTaxの発現を抑制した。

HTLV-1, CD4^+ T cells, post-infection, long-term latent period, adult T-cell leukemia Illness (ATL)こすが、発がん体の全集はいまだ明らかになっていない. ATF3's ATF/CREB ファミリーに is a basic ロイシンジッパー(bZip) constructed の転WRITE factor である.このファミリーの転WRITING FACTOR は, intracellular and extracellular stimulation に対して rapid にreaction するInitial response 俜缝子であり, binding arrangement TGAC GT(C/A)(G/A)を解して名的伝子の転写自行を行い、生濜 AnswerのgatewayとしてFUNCTIONAL している. ATF3, bZip structure, c-Jun, ATF2, JunB, JunD complexをつくり, ATF/CRE モチーフやAP-1 is equipped with をもつ伝子プロモーターの転written and made by を行う. ATF3's properties, properties, and effects of ATF3's inhibitors Report on the relationship between cell dependence, cell proliferation and cell death, and the relationship between cell fate and fate. HTLV-1 is a T cell strain that has been linked to ATF3, and is a T cell strain that is different from ATF3 mRN. HTLV-1-infected T-cell strain specific for HTLV-1-infected T cell lines and ATF3-specific hyperplasia. Normal people's PBMC and CD4^+ T cells can be detected. PHA-stimulated PBMC can be detected, and ATL disease cases can be detected. In the case of ATL, the nuclei of ATL cells that infiltrate skin tissue are detected, and the nuclei of ATF3 are detected. HT LV-1 infected T cell strain ATL cells were used to control the infection. HTLV-1 infection is caused by the activation of ATF3, P1, P2, and P2. P2 プロモーターのanalytic より, Tax 応answer field は-92/-84bp にあるATF/CRE モチーフであり, HTLV-1 infected T cell lines, ATL cells , Tax 発発 found that the nuclear extract of the T cell line was combined with the combination of ATF1/ATF2/ATF3/CREB1/c-Jun/JunB/JunD. The activation and induction of Tax p38, JNK, and ERK, and the inhibitory effect of three MAPKs on HTLV-1 infection of the T cell line were inhibited by ATF3.さらに, p38やCREB's superior inhibition of allogeneic はTax-induced ATF3 プロモーターactivity and infection of the T cell line におけるATF3 プロモーターactivity was blocked. ATF3 gene is used to specifically inhibit the proliferation of infected T cell lines and is a target of ATF3 The function of GADD153 is to enhance the strength of Bak and to inhibit Bcl-2. The activity of ATF3-Tax-dependent LTR in HTLV-1 has been enhanced, and the activity of ATF3-dependent T cells has been suppressed in T-cell lines.

项目成果

HTLV-1 infection dysregulates cellular microRNA expression in T lymphocytes

HTLV-1感染导致T淋巴细胞中的细胞microRNA表达失调

• 发表时间: 2009
• 作者: Ishida;T.;Takizawa;Y.;Kurumizaka;H.;Mariko Tomita
• 通讯作者: Mariko Tomita

肺胞上皮細胞へのHTLV-1感染におけるICAM-1の発現制御

HTLV-1感染肺泡上皮细胞过程中ICAM-1表达的调控

• 发表时间: 2009
• 作者: 本田孝志;木村剛;四反田卓,佐藤亘,蜂巣琢磨,杉山敦史,水野潤,逢坂哲彌;間庭佑太,高見淳,G. Zangari,本間敬之;木村剛;名嘉山裕子
• 通讯作者: 名嘉山裕子

Cell signaling modifiers for molecular targeted therapy in ATLL

用于 ATLL 分子靶向治疗的细胞信号修饰剂

• 发表时间: 2009
• 期刊: Front Biosci 14
• 作者: Liu;Y.;Okada;T.;Shimazaki;K.;Sheykholeslami;K.;Nomoto;T.;Muramatsu;SI.;Mizukami;H.;Kume;A.;Xiao;S.;Ichimura;K.;Ozawa;K.;Mori N
• 通讯作者: Mori N

Targeting the microRNA in the treatment of adult T-cell leukemia

靶向 microRNA 治疗成人 T 细胞白血病

• 发表时间: 2009
• 作者: Shimasaki S;Koga T;Shuto T;Suico M A;Sato T;Watanabe K;Morino-Koga S;Taura M;Okada S;Mori K;and Kai H;富田真理子
• 通讯作者: 富田真理子

HTLV-1の発がん機構

HTLV-1的致癌机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Satoh M;Saito M;Tanaka K;Iwanaga S;Nagla S;Seki T;Okada S;Kohara M;Harada S;Kai C;and Tsukiyama-Kohara K;森直樹
• 通讯作者: 森直樹