ATF3による成人T細胞白血病細胞運命制御

ATF3 对成人 T 细胞白血病细胞命运的控制

• 批准号: 21591211
• 负责人: 森 直樹
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: University of the Ryukyus
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591211/
• 关键词: HTLV-1; ATL; ATF3; CREB; Jun; LTR; シグナル伝達; 発現制御

HTLV-1はCD4^+T細胞に感染後、長い潜伏期間を経て成人T細胞白血病(ATL)を引き起こすが、発がん機構の全貌はいまだ明らかになっていない。ATF3はATF/CREBファミリーに属する塩基性ロイシンジッパー(bZip)構造の転写因子である。このファミリーの転写因子は、細胞内外の刺激に対して迅速に反応する初期応答遺伝子であり、結合配列TGACGT(C/A)(G/A)を介して標的遺伝子の転写制御を行い、生体応答のgatewayとして機能している。ATF3は、bZip構造を介して、c-Jun、ATF2、JunB、JunDなどと複合体をつくり、ATF/CREモチーフやAP-1配列をもつ遺伝子プロモーターの転写制御を行う。ATF3はがん遺伝子としての性質をもつが、がん抑制遺伝子として作用するという報告もあり、細胞依存性に細胞増殖と細胞死という2つの異なる細胞運命に関与する。HTLV-1による発がん機構へのATF3の関与を調べるために種々のT細胞株におけるATF3の発現をmRNAおよびタンパク質レベルで検討したところ、HTLV-1感染T細胞株で特異的にATF3の発現が亢進していた。健常人PBMCとCD4^+T細胞では発現がみられなかったが、PHA刺激PBMCには発現が観察され、ATL症例のPBMCにも発現がみられた。ATL症例のリンパ節や浸潤皮膚組織のATL細胞の核にATF3の発現がみられた。ATF3遺伝子にはP1とP2の2種類のプロモーターが存在するが、HTLV-1感染T細胞株やATL細胞は2つのプロモーターで制御されていた。HTLV-1感染やTaxによりATF3のP1およびP2プロモーターは活性化された。P2プロモーターの解析より、Tax応答領域は-92/-84bpにあるATF/CREモチーフであり、HTLV-1感染T細胞株、ATL細胞、Tax発現T細胞株の核抽出液ではこの配列にATF1/ATF2/ATF3/CREB1/c-Jun/JunB/JunDの結合が観察された。Taxはp38、JNK、ERKの活性化を誘導し、これら3種のMAPKの各阻害剤はHTLV-1感染T細胞株におけるATF3の発現を抑制した。さらに、p38やCREBの優性抑制変異体はTax誘導性ATF3プロモーター活性や感染T細胞株におけるATF3プロモーター活性を阻害した。ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株の増殖を特異的に抑制し、ATF3の標的遺伝子GADD153の発現やBakの発現を増強し、Bcl-2の発現を抑制した。ATF3はTax依存性のHTLV-1のLTRプロモーター活性を増強し、ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株のTaxの発現を抑制した。

After HTLV-1 CD4 + T cell infection, long-term latent period of adult T-cell leukemia (ATL) has been induced, and the full picture of the disease has been demonstrated. The ATF3 ATF/CREB writing factor is based on the basic data. (bZip) makes the writing factor. In this paper, we use the following information: to write the factor, the extracellular and extracellular stimuli, the rapid response, the initial response, the combination of the TGACGT (C _ Rank A) (G _ big _ A), the manufacturer's computer, and the gateway machine. ATF3, bZip, c-Jun, ATF2, JunB, JunD, ATF2, JunB, JunD, copy, copy, write, write and write. ATF3

项目成果

HTLV-1 infection dysregulates cellular microRNA expression in T lymphocytes

HTLV-1感染导致T淋巴细胞中的细胞microRNA表达失调

• 发表时间: 2009
• 作者: Ishida;T.;Takizawa;Y.;Kurumizaka;H.;Mariko Tomita
• 通讯作者: Mariko Tomita

肺胞上皮細胞へのHTLV-1感染におけるICAM-1の発現制御

HTLV-1感染肺泡上皮细胞过程中ICAM-1表达的调控

• 发表时间: 2009
• 作者: 本田孝志;木村剛;四反田卓,佐藤亘,蜂巣琢磨,杉山敦史,水野潤,逢坂哲彌;間庭佑太,高見淳,G. Zangari,本間敬之;木村剛;名嘉山裕子
• 通讯作者: 名嘉山裕子

Cell signaling modifiers for molecular targeted therapy in ATLL

用于 ATLL 分子靶向治疗的细胞信号修饰剂

• 发表时间: 2009
• 期刊: Front Biosci 14
• 作者: Liu;Y.;Okada;T.;Shimazaki;K.;Sheykholeslami;K.;Nomoto;T.;Muramatsu;SI.;Mizukami;H.;Kume;A.;Xiao;S.;Ichimura;K.;Ozawa;K.;Mori N
• 通讯作者: Mori N

Targeting the microRNA in the treatment of adult T-cell leukemia

靶向 microRNA 治疗成人 T 细胞白血病

• 发表时间: 2009
• 作者: Shimasaki S;Koga T;Shuto T;Suico M A;Sato T;Watanabe K;Morino-Koga S;Taura M;Okada S;Mori K;and Kai H;富田真理子
• 通讯作者: 富田真理子

HTLV-1の発がん機構

HTLV-1的致癌机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Satoh M;Saito M;Tanaka K;Iwanaga S;Nagla S;Seki T;Okada S;Kohara M;Harada S;Kai C;and Tsukiyama-Kohara K;森直樹
• 通讯作者: 森直樹