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薬剤耐性クラスD β-ラクタマーゼのカルバペネム加水分解触媒機構

耐药D类β-内酰胺酶碳青霉烯水解催化机制

基本信息

批准号：
18K07118
负责人：
齊野廣道
金额：
$ 2.08万
依托单位：
Aoyama Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

カルバペネム耐性菌は最も警戒される薬剤耐性菌であり、これまで多剤耐性菌にも有効な抗菌薬であったカルバペネムに対しても耐性を示すことから、カルバペネム耐性菌に有効な新規抗菌薬の開発を最優先課題として位置付ける勧告が2017年からWHOや米国CDCによって発せられている。中でもアシネトバクター属の常在菌であるカルバペネム耐性アシネトバクターは、ICU内の院内感染によって重篤な肺炎を引き起こす。本研究では、新しい抗菌薬の開発に資するために、アシネトバクター・バウマニ由来のカルバペネム分解酵素であるOXA-58の構造機能研究によって、抗菌薬カルバペネムの分解機構を分析し報告した。OXA-58 の X 線結晶構造解析によって、OXA-58 のカルバペネム分解活性を大幅に上昇させる活性残基の翻訳後修飾であるカルボキシ化リジンが、水素結合ネットワークによって酵素の安定性を増大させることが明らかになった。OXA-58がカルバペネムを分解する過程で生じる酵素-薬剤複合体であるアシル中間体の X 線結晶構造解析によって、OXA-58 がカルバペネム分解において薬剤を捕捉し、カルバペネムの β-ラクタム環を分解したのち、加水分解反応に至る反応機構にとって重要な活性部位の立体構造を解析した。その構造から、加水分解にとって重要なステップである加水分解を触媒する水分子の結合や、酵素活性部位内で起こるカルバペネム骨格の異性化反応など、通常の β-ラクタム系抗菌薬の分解過程とは異なる複雑な反応機構が示唆された。

The highest priority issue for the development of new antimicrobial agents is to report that by 2017, WHO and CDC will be developing new antimicrobial agents. In the middle of the disease, the common bacteria in the genus, the disease resistance, the nosocomial infection in ICU, and the occurrence of severe pneumonia. This study reports on the structural and functional study of OXA-58 for the development of novel antimicrobial agents and the analysis of the decomposition mechanism of antimicrobial agents. X-ray crystal structure analysis of OXA-58 showed that the enzyme decomposition activity of OXA-58 was greatly increased, and the stability of enzyme was increased due to the post-conversion modification of active residues. X-ray crystallographic analysis of OXA-58 intermediate in the production of enzyme-reagent complexes in the decomposition process, capture of OXA-58 intermediate in the production of enzyme-reagent complexes in the decomposition process, analysis of stereostructure of important active sites in the hydrolysis reaction mechanism. The structure, hydrolysis, hydrolysis, catalyst, water molecule binding, enzyme active site, enzyme active site.