Die Mechanismen und funktionelle Bedeutung der gestörten antibakteriellen Defensin-Abwehr bei Morbus Crohn des Dünndarms

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Defensine sind körpereigene Peptide, die antimikrobielle Eigenschaften gegen Gram-negative und Gram-positive Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen haben. Wie wir gezeigt haben, sind verschiedene klinische Phänotypen der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn (Dünndarm und Dickdarm Befall) mit jeweils spezifischen Defensin-Defekten assoziiert. Eine gestörte antimikrobielle Abwehr der Panethzell α-Defensine scheint eine kritische Rolle in der Pathogenese von Morbus Crohn des Dünndarms zu spielen. Ziel dieses Antrags ist die Entschlüsselung der zugrunde liegenden Mechanismen. Im ersten Schritt werden verschiedene Dünndarm- Panethzell- relevante Signalwege- und Schlüsselmoleküle identifiziert. Im speziellen wird die Bedeutung des WNT („wingless type“) Signalwegs untersucht, bei dem Vorarbeiten bereits eine Verbindung zur Defensin Expression belegt haben. Zum funktionellen Verständnis sollen mittels proteinchemischer Methoden im Dünndarm von Gesunden und Patienten mit Morbus Crohn sowohl bekannte Defensine, als auch bisher noch unbekannte antimikrobielle Peptide identifiziert werden. Zuletzt ist die funktionelle Untersuchung der möglichen therapeutischen Bedeutung von Panethzell Defensinen im Mausmodell, sowie in Zell- und Bakterienkultur geplant. Wir vermuten, dass das Wissen über Defensine und anderer antimikrobielle Peptide einen substantiellen Einfluss auf zukünftige therapeutische Strategien haben wird, die darauf abzielen könnten, angeborene protektive Immunmechanismen zu stärken.