p53を制御する新たな機構を利用した小児白血病の新規治療戦略

使用调节 p53 的新机制治疗儿童白血病的新策略

• 批准号: 18K15218
• 负责人: 中川 俊輔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15218/
• 关键词: 核小体ストレス応答; 小児急性リンパ性白血病; 治療抵抗性; p53; 小児白血病

核小体ストレス応答はRPL11を介してMDM2を抑制し，結果としてp53を活性化させる，近年注目されている癌抑制機構である。本研究は，核小体ストレス応答に着目し，小児急性リンパ性白血病(ALL)に対する新たな治療戦略を構築することを目的とした。小児ALLにおける核小体ストレス応答の役割を解析し，RPL11が治療抵抗性を予測するマーカーとなるか，核小体ストレス応答を誘導する新規化合物が小児ALLの治療となり得るかどうか，を主題とした。まず，小児ALL患者の初発時と再発時の骨髄検体を用いて，定量PCRでmRNAの発現量を比較した。その結果，7例中6例で初発時に比べて再発時の方がRPL11の発現が低下し，再々発時には再発時と比べて更にRPL11の発現が低下する傾向を認めた。現時点ではまだ少数例の解析ではあるが，RPL11が治療抵抗性と関連している可能性を示唆する結果である。今後は更に症例数を増やして検討を進める予定である。次に，核小体ストレス応答が小児ALLでも抗腫瘍効果を発揮することを示すために，小児ALLの細胞株であるNalm-6を用いて薬剤抵抗性試験を行った。エレクトロポレーション法でRPL11をノックダウンし，vinblastineに対する感受性を比較した。なお，Vinblastineは核小体ストレス応答を誘導し，小児ALLでも使用される薬剤である。その結果，RPL11をノックダウンするとvinblastineに対する抵抗性が増強することを確認できた。今後は，タンパクレベルでRPL11やP53が薬剤抵抗性に関与していることを明らかにする予定である。本研究によって、小児ALLでの薬剤感受性や再発を予測できる診断法を開発できる可能性は高く，個別化治療の実現へ大きな貢献が期待できる。また，核小体ストレス応答は抗癌剤の耐性化克服にも有効であり，広範な臨床治療に活用が見込める。

Nucleosome expression is mediated by RPL11 and MDM2. As a result, p53 is activated. In recent years, attention has been paid to cancer suppression mechanisms. The aim of this study is to construct a novel strategy for the treatment of acute leukemia (ALL). RPL11 is a new compound for predicting the therapeutic resistance of small children. To compare mRNA expression levels in patients with ALL at initial and recurrent stages, quantitative PCR was used. In 6 of 7 cases, the occurrence of RPL11 was lower at the initial stage than at the second stage, and the occurrence of RPL11 was lower at the second stage than at the third stage. At present, the analysis of a few cases shows that RPL11 has the possibility of treatment resistance. In the future, the number of cases will increase. In addition, the nucleosomal structure of the cell line Nalm-6 was used to test the resistance of all cells. RPL11 is a vinblastine sensitive sample. Vinblastine is a nuclear protein. As a result, RPL11 was confirmed to have increased resistance. In the future, RPL11 and P53 will be used for resistance. The possibility of developing diagnostic methods for small children with ALL is high, and the contribution of individualized therapy is expected. Nucleosome gene transfer is an effective way to overcome the resistance of anticancer agents and is used in clinical therapy.