高リン毒性に対する腎尿細管マイトファジーの機構解明と治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

腎尿細管における高リン負荷に対して、ミトコンドリア選択的オートファジー（マイトファジー）が対抗しているか否かを検証するため、mitoQCマウスおよびmitoQCベクターを導入した尿細管細胞を用いて評価を行ったが、これらの評価方法に不備があることが判明した。現時点で、高リン負荷近位尿細管特異的オートファジー不全マウスおよびオートファジー不全培養尿細管細胞の解析から、尿細管オートファジーは高リン負荷による細胞傷害に対抗し、その一部はPINK1/Parkin依存性マイトファジーによるものであると考えている。また高リン負荷ではオートファゴソームとリソソームの融合不全からオートファジーフラックスの停滞が生じていた。融合不全の機序として、高リン負荷によりmechanistic target of rapamycin (mTOR)経路が活性化され、融合を負に制御する複合体にRubiconが参画することが考えられた。両者の融合を阻害する因子Rubiconのノックアウトにより、高リン負荷による腎尿細管障害は軽減した。以上より、オートファゴソームとリソソームの融合不全は、高リン負荷に対する治療ターゲットになりうると考えられるが、①Rubicon自体がマイトファジーの調節因子として働いているのか、②Rubiconのノックアウトによりミトコンドリア保護的に働いているのか、については評価できておらず、さらなる検討を要する。