免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍作用に対する抗ヒスタミン薬の増強効果

抗组胺药对免疫检查点抑制剂抗肿瘤作用的增强作用

• 批准号: 22K08902
• 负责人: 倉増 敦朗
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08902/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害薬; ヒスタミン; PD-1; ヒスタミンH1受容体; 抗ヒスタミン薬; 抗腫瘍免疫

近年注目されている免疫チェックポイント阻害薬は、宿主の免疫細胞機能を抑制するシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を示すが、奏効率が低いという課題がある。公開がんゲノムデータベースの解析から、膵癌腫瘍組織検体のヒスタミンH1受容体mRNA発現量が全生存率と逆相関することを見出した。ヒスタミンH1受容体は恒常的活性を持つことから、発現量は受容体シグナルと相関すると考えられる。抗アレルギー薬として広く用いられているヒスタミンH1受容体拮抗薬の多くは、逆アゴニスト活性を持つため、H1受容体拮抗薬は、ヒスタミンの多寡に関わらず、受容体シグナルを低下させると考えられる。また、上記データベースより得たデータを用いて、H1受容体高発現群とH1受容体低発現群で、RNAシークエンスデータを比較したところ、H1受容体低発現群では、腫瘍浸潤リンパ球が多いことが予想された。このことから、H1受容体拮抗薬との併用が免疫チェックポイント阻害薬の奏効率を向上させる可能性があると考えた。本年度は、マウスCT26皮下移植腫瘍モデルを用いて、抗PD-1抗体単独治療群と抗PD－１抗体とH1受容体拮抗薬セチリジンの併用治療群を比較したが、腫瘍増大曲線に有意な差はなかった。マウスCT-26皮下腫瘍モデルでは、H1受容体拮抗薬と抗PD-1抗体の相乗効果は無いと考えられる。また、がん細胞のH1受容体mRNAを誘導性にノックダウンするウイルスベクターを作成した。このウイルスベクターを用いて、ヒト膵癌細胞Panc-1のH1受容体を誘導性にノックダウンし、in vitro解析やin vivo腫瘍モデルに供する予定である。

近年来引起注意的免疫检查点抑制剂通过抑制抑制宿主中免疫细胞功能的信号传导表现出抗肿瘤作用，但提出了一个问题，即缓解率较低。对公共癌症基因组数据库的分析表明，胰腺癌肿瘤组织标本中组胺H1受体mRNA的表达水平与总生存率成反比。由于组胺H1受体具有组成活性，因此认为表达水平与受体信号相关。由于许多组胺H1受体拮抗剂被广泛用作抗过敏剂具有反激动剂活性，因此H1受体拮抗剂被认为降低受体信号，而不论组胺的数量多少。此外，使用从上述数据库获得的数据，比较了H1受体高和H1受体 - 低表达组之间的RNA测序数据，并且可以预测H1受体 - 低表达组具有更多的肿瘤浸润淋巴细胞。因此，人们认为与H1受体拮抗剂的结合可以提高免疫检查点抑制剂的反应率。今年，我们使用小鼠CT26皮下移植的肿瘤模型比较了抗PD-1抗体的组合治疗组和H1受体拮抗剂西替氏素的组合治疗组，但在肿瘤生长曲线没有显着差异。在小鼠CT-26皮下肿瘤模型中，据信H1受体拮抗剂和抗PD-1抗体没有协同作用。此外，创建了一个病毒载体，可诱导击倒癌细胞中的H1受体mRNA。该病毒载体将用于诱导击倒人类胰腺癌细胞panc-1的H1受体，并将用于体外分析和体内肿瘤模型。

项目成果

糞便移植のための腸溶性糞便カプセルの開発

用于粪便移植的肠溶粪便胶囊的研制

• 发表时间: 2022
• 作者: 倉増敦朗;原田努;細沼雅弘;磯部順哉;石野敬子;肥田典子;三邊武彦;辻まゆみ;木内祐二;小林真一;角田卓也;吉村清
• 通讯作者: 吉村清