免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍作用に対する抗ヒスタミン薬の増強効果

近年注目されている免疫チェックポイント阻害薬は、宿主の免疫細胞機能を抑制するシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を示すが、奏効率が低いという課題がある。公開がんゲノムデータベースの解析から、膵癌腫瘍組織検体のヒスタミンH1受容体mRNA発現量が全生存率と逆相関することを見出した。ヒスタミンH1受容体は恒常的活性を持つことから、発現量は受容体シグナルと相関すると考えられる。抗アレルギー薬として広く用いられているヒスタミンH1受容体拮抗薬の多くは、逆アゴニスト活性を持つため、H1受容体拮抗薬は、ヒスタミンの多寡に関わらず、受容体シグナルを低下させると考えられる。また、上記データベースより得たデータを用いて、H1受容体高発現群とH1受容体低発現群で、RNAシークエンスデータを比較したところ、H1受容体低発現群では、腫瘍浸潤リンパ球が多いことが予想された。このことから、H1受容体拮抗薬との併用が免疫チェックポイント阻害薬の奏効率を向上させる可能性があると考えた。本年度は、マウスCT26皮下移植腫瘍モデルを用いて、抗PD-1抗体単独治療群と抗PD－１抗体とH1受容体拮抗薬セチリジンの併用治療群を比較したが、腫瘍増大曲線に有意な差はなかった。マウスCT-26皮下腫瘍モデルでは、H1受容体拮抗薬と抗PD-1抗体の相乗効果は無いと考えられる。また、がん細胞のH1受容体mRNAを誘導性にノックダウンするウイルスベクターを作成した。このウイルスベクターを用いて、ヒト膵癌細胞Panc-1のH1受容体を誘導性にノックダウンし、in vitro解析やin vivo腫瘍モデルに供する予定である。

近年注目されている免疫チェックポイント阻害薬は、宿主の免疫細胞機能を抑制するシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を示すが、奏効率が低いという課題がある。公開がんゲノムデータベースの解析から、膵癌腫瘍組織検体のヒスタミンH1受容体mRNA発現量が全生存率と逆相関することを見出した。ヒスタミンH1受容体は恒常的活性を持つことから、発現量は受容体シグナルと相関すると考えられる。抗アレルギー薬として広く用いられているヒスタミンH1受容体拮抗薬の多くは、逆アゴニスト活性を持つため、H1受容体拮抗薬は、ヒスタミンの多寡に関わらず、受容体シグナルを低下させると考えられる。また、上記データベースより得たデータを用いて、H1受容体高発現群とH1受容体低発現群で、RNAシークエンスデータを比較したところ、H1受容体低発現群では、腫瘍浸潤リンパ球が多いことが予想された。このことから、H1受容体拮抗薬との併用が免疫チェックポイント阻害薬の奏効率を向上させる可能性があると考えた。本年度は、マウスCT26皮下移植腫瘍モデルを用いて、抗PD-1抗体単独治療群と抗PD－１抗体とH1受容体拮抗薬セチリジンの併用治療群を比較したが、腫瘍増大曲線に有意な差はなかった。マウスCT-26皮下腫瘍モデルでは、H1受容体拮抗薬と抗PD-1抗体の相乗効果は無いと考えられる。また、がん細胞のH1受容体mRNAを誘導性にノックダウンするウイルスベクターを作成した。このウイルスベクターを用いて、ヒト膵癌細胞Panc-1のH1受容体を誘導性にノックダウンし、in vitro解析やin vivo腫瘍モデルに供する予定である。