Charakterisierung der Rolle von Metabolisierungsenzym- und Transporter-Polymorphismen beim hepatozellulären Karzinom (HCC)

卡齐诺姆的肝细胞是一个很大的肿瘤。在Zurich，我们需要对慢性肝病进行流行病学分析，因为肝致癌与一种外源性暴露相关。这些物质与黄曲霉毒素一样，都是由杂合胺和复杂的Kohlenwasserstoffe组成的，如它们在汽车、工业过程和韦尔登中的作用。带有这种致突变性的暴露不适合启动肝致癌。您可以自行设定氧化和解毒Stoffwechselprozesse voraus，以消除环境暴露和Stoffwechsel determinieren之间的相互作用，并确定潜在的Zyto和Genotoxizität。单核苷酸多态性（SNP）是一种与尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶、细胞色素P450系统和蛋白质转运蛋白相关的酶系统遗传变异，是一种确定尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶的遗传学基础，并具有代表性的HCC修饰基因。本课题主要是对UGT 1A基因、谷胱甘肽-S-转移酶基因、谷氨酸-S在HCC患者中，通过检测变异体，可以正常检测一个基因组SNP-阵列，并检测相关代谢酶。Ziel dieser analysis is die genomweite analysis from patients with HCC，die inerseits besonders viele der o.g.变化的开始和结束都不是变化的开始。作为一种“shotgut”分析师，他认为相关遗传学样本的识别需要一个”定制阵列“，以启动30-50个相关修饰基因，从而降低HCC的遗传学风险。研究者对肝癌的遗传学和功能进行了深入的分析，以确定肝癌在基因修饰剂中的作用，以及环境-基因间的相互作用。

Das hepatozelluläre Karzinom ist weltweit einer der häufigsten Tumoren. Neben den zur Zirrhose führenden chronischen Lebererkrankungen zeigen epidemiologische Analysen, dass die Hepatokarzinogenese mit einer Xenobiotika-Exposition assoziiert ist. Dies sind neben Substanzen wie Aflatoxin vor allem heterozyklische Amine und komplexe Kohlenwasserstoffe, wie sie in Verbrennungsgasen, in industriellen Prozessen und im Zigarettenrauch erzeugt werden. Die Exposition mit diesen Mutagenen allein ist nicht ausreichend für die Initiation der Hepatokarzinogenese. Sie setzt oxidative und detoxifizierende Stoffwechselprozesse voraus, deren Abstimmung die Interaktion zwischen Umweltexposition und Stoffwechsel determinieren und das Potential zur Zyto- und Genotoxizität bestimmen. Genetische Variationen (single nucleotide Polymorphisms, SNP) von Enzymsystemen wie den Karzinogen-entgiftenden UDP-Glukuronosyltransferasen, des Cytochrom P450- Systems und der Konjugat-Transporterproteine sind Kandidaten, die eine genetische Prädisposition zur Karzinogenese determinieren können und damit HCC-Modifier- Gene repräsentieren. Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung und 158 Charakterisierung von SNPs der UGT1A-Gene, der Glutathion-S-Transferasen, der CYP- und Konjugattransporter-Gene, des cMRP2-Gens sowie weiteren mit diesen als Haplotypen assoziierten Risikogenen. Weiterführend wird in HCC-Patienten, bei denen Varianten detektiert wurden, im Vergleich zu Normalprobanden ein genomweiter SNP-array eingesetzt, um zusätzlich relevante Metabolisierungsenzyme zu identifizieren. Ziel dieser Analyse ist die genomweite Analyse von Extrempatienten mit HCC, die einerseits besonders viele der o.g. Varianten aufweisen und andererseits keine dieser Varianten zeigen. Anders als bei einem „shotgut“ Ansatz ist damit die Wahrscheinlichkeit der Identifizierung von relevanten genetischen Mustern möglich mit dem Ziel einen „custom-array“ zu entwickeln, der 30-50 relevante Modifier-Gene enthält, die ein genetisches Risikoprofil des HCC beschreiben können. Die vorgeschlagenen Arbeiten dienen einer umfassenden genetischen und funktionellen Analyse des HCC zur Frage nach der Rolle von Modifier-Genen, die die Umwelt-Gen-Interaktion beeinflussen.