Charakterisierung der Rolle von Metabolisierungsenzym- und Transporter-Polymorphismen beim hepatozellulären Karzinom (HCC)

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Das hepatozelluläre Karzinom ist weltweit einer der häufigsten Tumoren. Neben den zur Zirrhose führenden chronischen Lebererkrankungen zeigen epidemiologische Analysen, dass die Hepatokarzinogenese mit einer Xenobiotika-Exposition assoziiert ist. Dies sind neben Substanzen wie Aflatoxin vor allem heterozyklische Amine und komplexe Kohlenwasserstoffe, wie sie in Verbrennungsgasen, in industriellen Prozessen und im Zigarettenrauch erzeugt werden. Die Exposition mit diesen Mutagenen allein ist nicht ausreichend für die Initiation der Hepatokarzinogenese. Sie setzt oxidative und detoxifizierende Stoffwechselprozesse voraus, deren Abstimmung die Interaktion zwischen Umweltexposition und Stoffwechsel determinieren und das Potential zur Zyto- und Genotoxizität bestimmen. Genetische Variationen (single nucleotide Polymorphisms, SNP) von Enzymsystemen wie den Karzinogen-entgiftenden UDP-Glukuronosyltransferasen, des Cytochrom P450- Systems und der Konjugat-Transporterproteine sind Kandidaten, die eine genetische Prädisposition zur Karzinogenese determinieren können und damit HCC-Modifier- Gene repräsentieren. Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung und 158 Charakterisierung von SNPs der UGT1A-Gene, der Glutathion-S-Transferasen, der CYP- und Konjugattransporter-Gene, des cMRP2-Gens sowie weiteren mit diesen als Haplotypen assoziierten Risikogenen. Weiterführend wird in HCC-Patienten, bei denen Varianten detektiert wurden, im Vergleich zu Normalprobanden ein genomweiter SNP-array eingesetzt, um zusätzlich relevante Metabolisierungsenzyme zu identifizieren. Ziel dieser Analyse ist die genomweite Analyse von Extrempatienten mit HCC, die einerseits besonders viele der o.g. Varianten aufweisen und andererseits keine dieser Varianten zeigen. Anders als bei einem „shotgut“ Ansatz ist damit die Wahrscheinlichkeit der Identifizierung von relevanten genetischen Mustern möglich mit dem Ziel einen „custom-array“ zu entwickeln, der 30-50 relevante Modifier-Gene enthält, die ein genetisches Risikoprofil des HCC beschreiben können. Die vorgeschlagenen Arbeiten dienen einer umfassenden genetischen und funktionellen Analyse des HCC zur Frage nach der Rolle von Modifier-Genen, die die Umwelt-Gen-Interaktion beeinflussen.