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セロトニン神経起始部縫線核を制御する神経経路の同定とその難治性うつ病への治療応用

控制中缝核、血清素神经起源的神经通路的鉴定及其在顽固性抑郁症中的治疗应用

基本信息

批准号：
22KJ1457
负责人：
宮西肇
金额：
$ 1.47万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1457/
关键词：
うつ病ストレスセロトニン GABA 背側線条体縫線核

项目摘要

うつ病の発症メカニズムには不明な点が多く、既存の抗うつ薬（セロトニン神経の末端に作用する）は、3割の治療抵抗性患者に効果を示さないことから新規治療戦略の確立が切望されている。本研究では、うつ病の発症原因との関係についての情報が少ない背側線条体に着目し、うつ病病態の発症に大きく関与しているストレス感受性の調節メカニズムを明らかにすることを目的とした。すでに背側線条体のShati/Nat8l (N-アセチル基転移酵素) がストレス脆弱性の形成に関与することを見出しており、その詳細な病態メカニズムを解明し、将来的には、治療や薬の創生に繋がる成果を上げることを目標としている。昨年までの研究活動で、背側線条体のセロトニンの制御がストレスに対する感受性を調節することを示唆するデータを得ていたことから、今年度は、脳全体のセロトニン神経系の起始核である縫線核に着目した。人工受容体と人工リガンドを使用するDREADシステムを用いて、背側線条体-縫線核間神経ネットワークの特異的な制御を試みた。縫線核から背側線条体にはセロトニン神経が投射されているため、セロトニン神経特異的に人工受容体を発現できるベクターを使用した。人工リガンドを投与し、縫線核⇒背側線条体セロトニン神経を特異的に活性化させたマウスは、ストレス暴露後でも、うつ様行動を示さず、ストレス抵抗性が観察された。以上の実験結果から、背側線条体Shati/Nat8lの下流に縫線核のセロトニンシステムが存在しており、その制御により背側線条体のセロトニン遊離量が変化し、ストレス感受性が調節されていることが示唆された。セロトニン神経末端において作用し、シナプス間隙でセロトニン量を増加させる既存の抗うつ薬とは異なり、根本の縫線核内のセロトニン神経系システムを標的にすることが、新規うつ病治療戦略になり、新薬開発に繋がると考えられる。

There are many unknown points in the development of the disease, there are many existing anti-drug drugs (the terminal effects of the drug), and there are three ways to show the results of treatment-resistant patients. This study focuses on the relationship between the causes of disease and the regulation of susceptibility. The Shati/Nat8l (N-acetyltransferase) of the back stone-like body is related to the formation of the disease vulnerability. The detailed disease vulnerability is explained, and the future results of the treatment and the creation of the disease are discussed. Last year's research activities were conducted on the basis of the sensitivity adjustment of the control system of the back stone. This year's research activities were conducted on the basis of the initial core of the entire control system. The artificial receptor and artificial receptor are used in the DREAD system, and the special control system of the back strip-seam nuclear system is tested. Slit core cut stone strips are used to create artificial receptors that are specific to the brain. Artificial release, suture, and other biological activities are specifically activated, activated, and detected after exposure. The above results show that there is a change in the free amount of the seam core in the downstream of the back cut stone strip Shati/Nat8l, and the sensitivity of the seam core in the downstream of the back cut stone strip Shati/Nat8l is adjusted. In addition, the number of existing anti-tumor drugs and the number of new drugs in the nucleus of the root seam are increased.