セロトニン神経起始部縫線核を制御する神経経路の同定とその難治性うつ病への治療応用

控制中缝核、血清素神经起源的神经通路的鉴定及其在顽固性抑郁症中的治疗应用

• 批准号: 22KJ1457
• 负责人: 宮西 肇
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1457/
• 关键词: うつ病; ストレス; セロトニン; GABA; 背側線条体; 縫線核

うつ病の発症メカニズムには不明な点が多く、既存の抗うつ薬（セロトニン神経の末端に作用する）は、3割の治療抵抗性患者に効果を示さないことから新規治療戦略の確立が切望されている。本研究では、うつ病の発症原因との関係についての情報が少ない背側線条体に着目し、うつ病病態の発症に大きく関与しているストレス感受性の調節メカニズムを明らかにすることを目的とした。すでに背側線条体のShati/Nat8l (N-アセチル基転移酵素) がストレス脆弱性の形成に関与することを見出しており、その詳細な病態メカニズムを解明し、将来的には、治療や薬の創生に繋がる成果を上げることを目標としている。昨年までの研究活動で、背側線条体のセロトニンの制御がストレスに対する感受性を調節することを示唆するデータを得ていたことから、今年度は、脳全体のセロトニン神経系の起始核である縫線核に着目した。人工受容体と人工リガンドを使用するDREADシステムを用いて、背側線条体-縫線核間神経ネットワークの特異的な制御を試みた。縫線核から背側線条体にはセロトニン神経が投射されているため、セロトニン神経特異的に人工受容体を発現できるベクターを使用した。人工リガンドを投与し、縫線核⇒背側線条体セロトニン神経を特異的に活性化させたマウスは、ストレス暴露後でも、うつ様行動を示さず、ストレス抵抗性が観察された。以上の実験結果から、背側線条体Shati/Nat8lの下流に縫線核のセロトニンシステムが存在しており、その制御により背側線条体のセロトニン遊離量が変化し、ストレス感受性が調節されていることが示唆された。セロトニン神経末端において作用し、シナプス間隙でセロトニン量を増加させる既存の抗うつ薬とは異なり、根本の縫線核内のセロトニン神経系システムを標的にすることが、新規うつ病治療戦略になり、新薬開発に繋がると考えられる。

う つ disease の 発 disease メ カ ニ ズ ム に は unknown な point が く, existing の resistance う つ 薬 (セ ロ ト ニ ン god 経 の end に role す る) cut の は, 3 patients with treatment resistant に unseen fruit を shown さ な い こ と か ら 戦 slightly の establishing new rules on treatment が eager さ れ て い る. This study で は, う つ disease の 発 disease causes と の masato is に つ い て の intelligence が less な い back with article side body に し, う つ disease pathological の 発 disease に big き く masato and し て い る ス ト レ ス susceptibility の adjust メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. Article す で に back side body の Shati/Nat8l (N - ア セ チ ル base planning shift enzyme) が ス ト レ ス vulnerability の form に masato and す る こ と を shows し て お り, そ の な detailed pathological メ カ ニ ズ ム を interpret し, future に は, treatment や 薬 の creation に 繋 が を る results げ る こ と を target と し て い る. Yesterday in ま で の research activities で article, back side body の セ ロ ト ニ ン の suppression が ス ト レ ス に す seaborne る susceptibility を adjust す る こ と を in stopping す る デ ー タ を have て い た こ と か ら, our は ", all the の 脳 セ ロ ト ニ ン 経 god is の starting nuclear で あ nuclear に る stitching on the mesh し た. Artificial by let body と リ ガ ン ド を use す る DREAD シ ス テ ム を with い て article, back side of body - suture between nuclear god 経 ネ ッ ト ワ ー ク の specific な suppression try を み た. Article suture nuclear か ら back side body に は セ ロ ト ニ ン god 経 が projection さ れ て い る た め, セ ロ ト ニ ン 経 specific に artificial by god, let body を 発 now で き る ベ ク タ ー を use し た. Cast with artificial リ ガ ン ド を し article, suture nuclear ⇒ back side body セ ロ ト ニ ン god 経 を specific に activeness さ せ た マ ウ ス は, ス ト レ ス exposure after で も, う つ を others in action in さ ず, ス ト レ ス resistance が 観 examine さ れ た. Results above の be 験 か ら article, back side of body Shati/Nat8l の obscene に suture nuclear の セ ロ ト ニ ン シ ス テ ム が exist し て お り, そ の suppression に よ り article back side body の セ ロ ト ニ ン free volume が - し, ス ト レ ス susceptibility が adjust さ れ て い る こ と が in stopping さ れ た. セ ロ ト ニ ン 経 god end に お い て し, シ ナ プ ス clearance で セ ロ ト ニ ン in を raised add さ せ る existing の resistance う つ 薬 と は different な り, fundamental の suture in nuclei の セ ロ ト ニ ン god 経 department シ ス テ ム を mark に す る こ と が, new rules う つ disease treatment 戦 slightly に な り, new 薬 発 に 繋 が る と exam え ら れ る.

项目成果

The neuronal network between the dorsal striatum and dorsal raphe nucleus modulated by N-acetyltransferase, Shati/Nat8l, regulates the stress sensitivity

背侧纹状体和背中缝核之间的神经元网络受 N-乙酰转移酶 Shati/Nat8l 调节，调节应激敏感性

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Miyanishi;Shin-ichi Muramatsu;Michihiro Mieda;Atsumi Nitta
• 通讯作者: Atsumi Nitta

N-アセチル基転移酵素による縫線核セロトニンシステム制御を介したストレス感受性調節機構の解明

N-乙酰转移酶调节中缝核血清素系统介导的应激敏感性调节机制的阐明

• 发表时间: 2023
• 作者: 宮西肇;村松慎一;新田淳美
• 通讯作者: 新田淳美

N-アセチル基転移酵素Shati/Nat8lの中枢神経機能解析～背側線条体におけるストレス感受性への寄与～

N-乙酰转移酶 Shati/Nat8l 的中枢神经功能分析 ~对背侧纹状体应激敏感性的贡献~

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮西肇;村松慎一;新田淳美
• 通讯作者: 新田淳美

Regulatory system of cannabinoid type 1 receptors in the basolateral amygdala on the place preference and anxiolytic-like behaviors

基底外侧杏仁核中大麻素 1 型受体对位置偏好和抗焦虑样行为的调节系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 徳竹 伯洸;浅野 昂;中家 茂俊;宮西 肇;泉尾 直孝;新田 淳美
• 通讯作者: 新田 淳美

N-アセチル基転移酵素Shati/Nat8lによって制御される背側線条体-背側縫線核回路が線条体のセロトニン制御を介してストレス感受性を決定する

N-乙酰转移酶 Shati/Nat8l 控制的背侧纹状体-中缝背侧核回路通过纹状体血清素调节确定应激敏感性

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮西肇;村松慎一;三枝理博;新田淳美
• 通讯作者: 新田淳美