加齢造血変化をもたらす間葉系幹細胞エイジングの分子機構解明

阐明间充质干细胞衰老导致年龄相关造血变化的分子机制

• 批准号: 22KJ2948
• 负责人: 反町 優理子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2948/
• 关键词: 間葉系幹細胞; p53; 老化; 癌化; 骨髄; 肉腫; 単一細胞遺伝子発現解析; 遺伝子変異解析

間葉系幹細胞(Mesenchymal tem cell; MSC)は骨、脂肪、軟骨などに分化能を持つ組織幹細胞である。個体の加齢に伴って、MSCの幹細胞機能は低下し、MSC由来の腫瘍・肉腫の発症率が上昇することが知られているが、その分子機序は不明であった。そこで、老化のマスターレギュレーターであるp53遺伝子をMSC特異的に欠損させたマウスを用いて、MSCの老化・癌化におけるp53の機能を遺伝学的に検討した。まず、p53欠損MSCの幹細胞機能を調べたところ、p53欠損は細胞周期と増殖能の亢進、代謝の活性化、多分化能の喪失とMSC特異的な遺伝子発現の低下を誘導することが確認された。MSC特異的p53欠損マウスでは肉腫の発症率が有意に上昇することから、p53がMSCの幹細胞機能を制御することで癌化を抑制することが示唆された。次に、若齢および加齢MSCの単一細胞遺伝子発現解析を行ったところ、加齢によってMSCのp53下流シグナルの発現が低下した。加齢は肉腫発症のリスクファクターの一つであるが、加齢によるp53シグナルの減弱が、腫瘍の発症率を上昇させる原因の一つであることが推測された。次に、MSC特異的p53欠損マウス由来の肉腫が、ヒト肉腫のモデルとして適切であるかどうか検討するため、①遺伝子発現解析および②遺伝子変異解析を行い、ヒト腫瘍と比較した(ヒト検体のデータはNCBIのデータベースを使用した)。その結果、マウス由来の肉腫とヒトで見られる肉腫の遺伝子発現や遺伝子変異パターンが類似していることが明らかとなり、本マウスがヒト肉腫のモデルとして適切であることが分かった。最後に、ヒト・マウス両種由来の肉腫を遺伝子発現によって分類し、生存率を解析したところ、遺伝子発現によって生存率が有意に異なることが明らかとなり、予後を予測するマーカーとして遺伝子発現による分類が有用であることを示した。本研究は2023年に論文に報告した(Sorimachi et al., Stem Cell Reports.2023.)。

Mesenchymal stem cells (MSC) differentiate into bone, fat, and cartilage, and can sustain tissue stem cells. The growth of individuals, the decline of MSC stem cell function, the rise of MSC origin tumor and tumor development rate, the lack of knowledge, and the lack of molecular mechanisms. The p53 gene is used in the study of MSC-specific damage, aging and cancer. It is confirmed that p53 deficiency induces cell cycle hyperactivity, metabolic activation, loss of pluripotent differentiation, and decreased expression of MSC-specific genes. MSC-specific p53 deficiency may result in an intentional increase in the incidence of swelling, and p53 may inhibit the function of MSC stem cells, thereby inhibiting carcinogenesis. The expression of p53 protein in MSC cells was lower than that in normal cells. It is speculated that the increase of p53 and the decrease of the incidence rate of swelling are the reasons for the increase of swelling. Second, MSC-specific p53 deficiency is caused by swelling, swelling, swelling. The result of this is that the origin of the swelling is different from the origin of the swelling. The origin of the swelling is different from the origin of the swelling. Finally, the classification of the origin of the tumor, the analysis of the survival rate, the identification of the survival rate, the intentional variation of the survival rate, and the prediction of the classification of the tumor. This study was published in 2023 (Sorimachi et al., Stem Cell Reports.2023.)。

项目成果

p53 Deficiency in Mesenchymal Stem Cells Alters Stress Hematopoiesis and Develops Fibrosarcoma

间充质干细胞中的 p53 缺乏会改变应激性造血并形成纤维肉瘤

• 发表时间: 2022
• 作者: Shiroshita Kohei;Kobayashi Hiroshi;Watanuki Shintaro;Karigane Daiki;Sorimachi Yuriko;Fujita Shinya;Tamaki Shinpei;Haraguchi Miho;Itokawa Naoki;Aoyama Kazumasa;Koide Shuhei;Masamoto Yosuke;Kobayashi Kenta;Nakamura-Ishizu Ayako;Kurokawa Mineo;Iwama Atsushi;Yuriko Sorimachi;Yuriko Sorimachi
• 通讯作者: Yuriko Sorimachi