加齢造血変化をもたらす間葉系幹細胞エイジングの分子機構解明

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間葉系幹細胞(Mesenchymal tem cell; MSC)は骨、脂肪、軟骨などに分化能を持つ組織幹細胞である。個体の加齢に伴って、MSCの幹細胞機能は低下し、MSC由来の腫瘍・肉腫の発症率が上昇することが知られているが、その分子機序は不明であった。そこで、老化のマスターレギュレーターであるp53遺伝子をMSC特異的に欠損させたマウスを用いて、MSCの老化・癌化におけるp53の機能を遺伝学的に検討した。まず、p53欠損MSCの幹細胞機能を調べたところ、p53欠損は細胞周期と増殖能の亢進、代謝の活性化、多分化能の喪失とMSC特異的な遺伝子発現の低下を誘導することが確認された。MSC特異的p53欠損マウスでは肉腫の発症率が有意に上昇することから、p53がMSCの幹細胞機能を制御することで癌化を抑制することが示唆された。次に、若齢および加齢MSCの単一細胞遺伝子発現解析を行ったところ、加齢によってMSCのp53下流シグナルの発現が低下した。加齢は肉腫発症のリスクファクターの一つであるが、加齢によるp53シグナルの減弱が、腫瘍の発症率を上昇させる原因の一つであることが推測された。次に、MSC特異的p53欠損マウス由来の肉腫が、ヒト肉腫のモデルとして適切であるかどうか検討するため、①遺伝子発現解析および②遺伝子変異解析を行い、ヒト腫瘍と比較した(ヒト検体のデータはNCBIのデータベースを使用した)。その結果、マウス由来の肉腫とヒトで見られる肉腫の遺伝子発現や遺伝子変異パターンが類似していることが明らかとなり、本マウスがヒト肉腫のモデルとして適切であることが分かった。最後に、ヒト・マウス両種由来の肉腫を遺伝子発現によって分類し、生存率を解析したところ、遺伝子発現によって生存率が有意に異なることが明らかとなり、予後を予測するマーカーとして遺伝子発現による分類が有用であることを示した。本研究は2023年に論文に報告した(Sorimachi et al., Stem Cell Reports.2023.)。