革新的インドール合成法の開発、全合成を基盤に展開する多角的な創薬研究

令和4年度は、強力な抗腫瘍活性を示す環状ペプチド天然物群であるアマトキシン類の合成研究、特にアマニアミド の全合成ついて重点的に検討した。結果、ベンザイン中間体、およびアミノ酸由来の光学活性アミノアルコールを含むケテンシリルアセタールとの[2+2]環化付加反応を利用してベンゾシクロブテノンを含むトリプトファン前駆体、およびシステインを両末端に有す鎖状ペンタペプチドの迅速かつ量的な供給法を確立した。さらに、環状ペンタペプチド部分の合成に関して、ベンゾシクロブテノンオキシムホナートの環拡大反応を分子内マクロ環構築法に発展させ、トリプタチオニン架橋を含むマクロ環構造の構築に成功した。さらに本反応の反応条件について重点的に精査し、再現性よく進行する条件を確立した。また、令和4年度は本インドール合成法を応用したデュオカルマイシン誘導体の合成にも着手した。これを実行するにあたり、新たに亜リン酸エステルより発生可能なアニオン種を求核剤として用いた2-ホスホリルインドール合成法の開発を行った。結果、二十種以上の新規2-ホスホリルインドールの合成に成功し、基質一般性および官能基共存性に関して十分な知見を得ることができた。さらに、本2-ホスホリルインドール合成法は、多官能基化されたデュオカルマイシンの左セグメントの中間体の合成にも問題なく適用可能であった。これにより、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸を導入した新規デュオカルマイシン誘導体数種の合成法の開発に成功した。

令和4年度は、強力な抗腫瘍活性を示す環状ペプチド天然物群であるアマトキシン類の合成研究、特にアマニアミド の全合成ついて重点的に検討した。結果、ベンザイン中間体、およびアミノ酸由来の光学活性アミノアルコールを含むケテンシリルアセタールとの[2+2]環化付加反応を利用してベンゾシクロブテノンを含むトリプトファン前駆体、およびシステインを両末端に有す鎖状ペンタペプチドの迅速かつ量的な供給法を確立した。さらに、環状ペンタペプチド部分の合成に関して、ベンゾシクロブテノンオキシムホナートの環拡大反応を分子内マクロ環構築法に発展させ、トリプタチオニン架橋を含むマクロ環構造の構築に成功した。さらに本反応の反応条件について重点的に精査し、再現性よく進行する条件を確立した。また、令和4年度は本インドール合成法を応用したデュオカルマイシン誘導体の合成にも着手した。これを実行するにあたり、新たに亜リン酸エステルより発生可能なアニオン種を求核剤として用いた2-ホスホリルインドール合成法の開発を行った。結果、二十種以上の新規2-ホスホリルインドールの合成に成功し、基質一般性および官能基共存性に関して十分な知見を得ることができた。さらに、本2-ホスホリルインドール合成法は、多官能基化されたデュオカルマイシンの左セグメントの中間体の合成にも問題なく適用可能であった。これにより、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸を導入した新規デュオカルマイシン誘導体数種の合成法の開発に成功した。