カルシウムシグナル伝達を介したフェロトーシス抵抗性の分子機序解明と治療への応用

钙信号介导的铁死亡抵抗分子机制的阐明及其治疗应用

• 批准号: 21K15539
• 负责人: 白濱 仁深
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15539/
• 关键词: フェロトーシス; カルシウムシグナル; Ca2+シグナル

細胞死の一形態であるフェロトーシスには、複数のがん種およびがん種特有な性質が関連していることが知られている。一方で最近、細胞の密度が上がるとフェロトーシスが起こりにくくなる例が複数報告され、注目を浴びている。この現象は、体内で転移するがん細胞が凝集すると細胞死を回避しやすくなることを示している可能性がある。そこで、この細胞死回避を防ぐためにメカニズムの解明が求められている。申請者の予備的検討では、小胞体におけるカルシウムイオン放出が関与していることが示唆された。そこで本研究では、カルシウムを介したシグナル伝達と密度依存的なフェロトーシスとの関連について検討を行う。上記の目的に従い、本年度は、まずカルシウムキレート試薬をはじめとする複数のカルシウムシグナル伝達阻害剤とフェロトーシス誘導剤との共処理を行った。細胞には、密度依存的なフェロトーシス誘導を示すメラノーマ細胞株をいくつか用い、それぞれ異なる細胞密度で播種した。その結果、フェロトーシスが誘導されやすい低細胞密度において、細胞死回避を招く阻害剤を見出した。一方で、当該メラノーマ細胞株の一つに関して、低/高細胞密度におけるトランスクリプトームデータの比較解析を行ったところ、脂質代謝が関わっていることが示唆された。そこで、脂質関連の阻害剤を用いたスクリーニング試験を行ったところ、高細胞密度におけるフェロトーシス耐性を減弱化するものを複数見出した。

已知的一种细胞死亡形式的肌动症与多种癌症和独特的特性有关。另一方面，最近有几例据报道，当细胞密度升高而引起人们的注意时，铁凋亡的可能性较小。这种现象可能表明，体内转移的癌细胞的聚集使避免细胞死亡变得更容易。因此，有必要阐明防止这种细胞死亡的机制。对申请人的初步审查表明，涉及内质网中的钙离子释放。因此，在这项研究中，我们将研究钙介导的信号传导和密度依赖性的铁毒性之间的关系。根据上述目标，今年，包括螯合钙试剂在内的多种钙信号抑制剂首先与富铁毒性诱导剂共同处理。将细胞与几种黑色素瘤细胞系接种，这些细胞系在不同的细胞密度下表现出密度依赖性诱导螺栓凋亡。结果，在低细胞密度下发现导致避免细胞死亡的抑制剂可能会诱导铁腐烂。另一方面，对黑色素瘤细胞系之一的低/高细胞密度的转录组数据的比较分析表明涉及脂质代谢。因此，进行了使用脂质相关抑制剂的筛查测试，发现其中一些在高细胞密度下减弱了耐铁的耐药性。

项目成果

密度依存的なフェロトーシス抵抗性へのカルシウム恒常性の関与

钙稳态参与密度依赖性铁死亡抵抗

• 发表时间: 2021
• 作者: Koichi Furukawa;Yuhsuke Ohmi;Farhana Yesmin;Kazunori Hamamura;Yuji Kondo;Yuki Ohkawa;Noboru Hashimoto;Robiul H. Bhuiyan;Kei Kaneko;Orie Tajima;and Keiko Furukawa;Possible involvement of calcium homeostasis in density-dependent ferroptosis resistance
• 通讯作者: Possible involvement of calcium homeostasis in density-dependent ferroptosis resistance