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肺癌における転写因子ASCL1の病態形成メカニズムの解明とその臨床応用

转录因子ASCL1在肺癌发病机制的阐明及其临床应用

基本信息

批准号：
21K16111
负责人：
宮下直也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16111/
关键词：
ASCL1 RNA結合蛋白 miRNA 肺癌

项目摘要

ASCL1は肺神経内分泌細胞分化のマスター転写因子であり、肺小細胞癌や肺腺癌の一部で発現している。申請者はASCL1が腫瘍形成を促進することや、ASCL1を発現する肺腺癌のサブグループでは腫瘍免疫応答が乏しいことを発見したが、そのメカニズムについては不明な点が残されている。本研究では、まず、ASCL1陽性肺小細胞がんまたは線がん細胞株において、ASCL1により制御される遺伝子やmicroRNAの全ゲノムレベルでの発現解析を行った。その結果、ASCL1はmiR124-3pやmiR455といった特定のmiRNAの発現を正または負に制御していることを見出した。また、これらmiRNAがエンハンサーとして機能していることを見出した。次に、肺癌の病態形成におけるASCL1の役割を解明するために、これらmiRNAが発現を制御する遺伝子、とくにRNA結合蛋白の機能的役割の関係について着目した。肺腫瘍形成や腫瘍免疫応答との関連性を調べることを目的として、肺癌細胞株にmiRNA mimicあるいはsiRNAのトランスフェクションを行い、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、肺癌細胞株VMRCにおいて、ASCL1はmiR124-3pの発現を介してRNA結合蛋白であるZFP36L1の発現を制御することを見出した。加えてASCL1陽性肺癌においてはmiR455-3pの発現は低下しており、miR455-3pがNFIBやNR2F1の発現を制御していることを発見した。さらにヒト肺癌組織検体のTissue microarray 解析により、ヒトでも同様の結果が得られた。以上の結果は複数の英語論文、あるいは学会発表の形で報告済、あるいは今後報告予定である。

ASCL1型肺癌少内分化癌细胞分化抑制因子的制备，小细胞肺癌的诊断和治疗。免疫者ASCL1可形成免疫缺陷病毒，ASCL1可促进非典型肺炎的发生和发展。本研究对ASCL1型变性小细胞肺癌细胞株进行了克隆，ASCL1型肺癌细胞株的制备及微RNA的全基因组测序，并对测序结果进行了解析。ASCL1 miR124-3p miR455特异性miRNA表达正向转录调控系统诱导分化。但是，这种miRNA的表达并不稳定。次，肺部疾病形成的鳞状细胞癌ASCL1的确诊病例中，发现了小RNA的特异性合成肿瘤抑制子，小RNA结合蛋白表达能力的特异性切割肿瘤抑制因子。肺癌细胞株miRNA mimic siRNA模拟物的构建，肺癌细胞株miRNA mimic siRNA模拟物的构建，肺癌细胞株miRNA模拟物的构建，肺癌细胞株miRNA模拟物的构建，肺癌细胞株miRNA模拟物的构建。本发明提供了一种新型的抗肿瘤药物，其包括抗肿瘤细胞株VMRC、ASCL1 miR124-3p介导的RNA融合蛋白表达载体ZFP36L1。添加miR455- 3 p非纤维蛋白原抑制剂下的ASCL1增殖性肺癌抑制剂，miR455-3p非纤维蛋白原抑制剂下的NR2F1增殖抑制剂。组织微阵列检测申请表，组织微阵列检测同基因芯片一样获得了广泛的应用。以上の結果は複数の英語論文、あるいは学会発表の形で報告済、あるいは今後報告予定である。