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マクロファージ活性化制御による肺線維症およびその急性増悪に対する治療の確立

通过控制巨噬细胞活化建立肺纤维化及其急性加重的治疗方法

基本信息

批准号：
21K16520
负责人：
宮本光
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16520/
关键词：
ブレオマイシン LPS マクロファージ肺線維症

项目摘要

7周齢の雄性Wistar ratにブレオマイシン（3mg/kg）を気管内投与、１週間後にLPS（0.15mg/kg）を気管内投与する。LPS投与48時間後に、麻酔下で採血し、血液ガス測定、肺胞マクロファージ採取、肺組織を遺伝子、タンパク発現用に液体窒素で凍結保存、組織学的評価用にホルマリン固定する。本モデルに新規化合物を投与し介入研究を行った。CXCL13mRNAの発現量はLPS気管内投与のみでは24時間後に正常群に比較し4倍に増加するが48時間後には低下する。一方、ブレオマイシンとLPSを気管内投与すると正常群に比較し8倍に上昇し、さらに24〜72時間後にかけて持続することが分かった。また、肺組織中のCCR5遺伝子とIL-10遺伝子の発現をDNA arrayで検証した。CCR5遺伝子とIL-10遺伝子の発現はブレオマイシンとLPS投与群で著明に上昇することが分かった。本モデルに試験化合物を投与し介入研究を行ったが、組織像、血液ガス、各種炎症メディエータに有意な変化は認められなかった。その理由として、試験化合物の投与期間が短く、有効に作用していない可能性が示唆された。そこで7週齢のWistar RatにBLM (3 mg/kg)を気管内投与し、線維化が確立した14日目から低容量のLPS(0.15mg/kg) を3日毎に3回気管内投与し、BLM投与から28日目に犠牲死させるモデルを作成した。BLM投与10日目より試験化合物を開始し、BLM投与から28日目に犠牲死させた(Figure 6)。BLMとLPSによる線維化は試験化合物投与により組織学的に有意に抑制された。さらにcollagen1A1 mRNAの発現もSACによる有意な抑制が認められた。そして、BAL中のマクロファージ数はBLMとLPS投与により増加するが、試験化合物投与により有意に低下することがわかった。

Male Wistar rat were injected with LPS (0.15 mg/kg) after 7 weeks and LPS (3mg/kg) after 1 week 48 hours after LPS administration, blood samples were collected under anesthesia, lung tissue samples were collected, lung tissue samples were frozen, and tissue samples were fixed for histological evaluation. The new compounds were used for research. CXCL13 mRNA expression increased 4-fold after LPS administration and decreased 48-fold after LPS administration. A party, a party DNA array was used to detect CCR5 gene and IL-10 gene in lung tissue. CCR5 gene and IL-10 gene were found to be related to LPS expression. This test compound is administered and used for research purposes, such as tissue imaging, blood stasis, and various inflammatory diseases. The reason for this is that the administration period of the test compound is short and the effect is effective. In addition, BLM (3 mg/kg) was administered to Wistar Rat at 7 weeks of age, and linear maintenance was established at 14 days of age. LPS(0.15 mg/kg) was administered to Wistar Rat at 3 days of age. BLM was administered to Wistar Rat at 28 days of age. BLM administration started on the 10th day and ended on the 28th day (Figure 6). BLM is a microbiome that is intentionally inhibited by LPS administration and histology. The expression of collagen1A1 mRNA was inhibited intentionally by SAC. The number of BLM and LPS administered was increased, and the number of test compounds administered was intentionally decreased.