Elucidation of regenerative muscle fiber maturation mechanism of M2-like macrophages and Tcf4-positive fibroblasts

阐明M2样巨噬细胞和Tcf4阳性成纤维细胞的再生肌纤维成熟机制

基本信息

批准号：
21K17028
负责人：
小川雄大
金额：
$ 2.16万
依托单位：
Tokyo Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

骨格筋筋線維は損傷し組織が破壊されると、筋線維周囲に存在する筋衛星細胞が活性化し、骨格筋再生が開始される。筋衛星細胞は筋芽細胞、筋管細胞、再生筋線維と順を経て分化し、骨格筋再生を完了させる。この再生筋線維への分化の過程では、筋線維周囲に存在する線維芽細胞やマクロファージの活躍も重要である。これら線維芽細胞やマクロファージの働きが十分でないと、再生筋線維は未熟で細い状態までしか分化できず、骨格筋組織の線維化をきたしたりなど不完全な状態で再生が終了する。しかしながらこの骨格筋再生過程において、線維芽細胞とマクロファージが再生筋線維にどのように作用するか、その詳細はいまだ不明な点が多く残されている。さらに我々は、線維芽細胞とマクロファージが再生筋線維の内部に直接進入することを発見した。このように細胞が他の細胞に直接進入することをエントーシスといい、このエントーシスによりさまざまな影響を生体にもたらしている。この骨格筋再生過程におけるエントーシスも何かしらの結果をもたらしていると仮定し、線維芽細胞とマクロファージによる再生筋線維への影響を解明することを目的とした。まずマクロファージを実験的に枯渇させたマウスの骨格筋に損傷を与えると、骨格筋は線維化し、再生は不完全に終了する。この時に骨格筋が線維化をきたすことから線維芽細胞の作用も異常に働いていることが予想される。この結果から骨格筋再生過程においても、線維芽細胞とマクロファージとの間に非常に重要な相関関係が存在することが示唆される。この筋線維周囲細胞の再生過程における実態を解明することができれば、筋再生研究および臨床の基盤を再構築することが期待できる。

当骨骼肌肌肉纤维受损并破坏组织时，激活了肌肉纤维周围的肌肉卫星细胞，并开始骨骼肌再生。肌卫生间细胞通过成肌细胞，肌管细胞和再生肌原纤维和完整的骨骼肌再生而分化。在分化为再生肌原纤维的过程中，肌纤维周围存在的成纤维细胞和巨噬细胞的活性也很重要。如果这些成纤维细胞和巨噬细胞的发挥作用不足，则再生肌肉纤维只能区分不成熟，薄的状态和再生，并且会以不完整的状态结束，例如骨骼肌组织的纤维化。然而，关于在这种骨骼肌再生过程中，成纤维细胞和巨噬细胞如何对再生肌纤维作用的未知细节。此外，我们发现成纤维细胞和巨噬细胞直接进入再生肌纤维。细胞直接进入其他细胞被称为诱惑，这种诱惑会对活体造成各种影响。我们假设在骨骼肌再生过程中的这种诱惑也产生了一些后果，旨在阐明成纤维细胞和巨噬细胞对再生肌纤维的影响。首先，在实验中用巨噬细胞耗尽的小鼠骨骼肌的损害导致骨骼肌导致纤维化和再生。目前，骨骼肌成为纤维化，因此预计成纤维细胞的作用也异常活跃。该结果表明，即使在骨骼肌再生过程中，成纤维细胞和巨噬细胞之间也存在非常重要的相关性。如果我们可以阐明肌周围纤维细胞再生过程中的实际情况，则可以重建肌肉再生研究和临床实践的基础。