オートファジー関連分子に着目したシェーグレン症候群の新規治療法の開発

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シェーグレン症候群(SS)は、唾液腺や涙腺などの外分泌腺が障害される臓器特異的自己免疫疾患であり、その発症・病態形成にはTh細胞が重要な役割を果たしていることが示唆されている。 一方、最近の報告ではオートファジーの機能不全が炎症性サイトカインの過剰産生を促進し、自己免疫疾患の発症に関与することが報告されている。本研究では、SSの病因に関与するオートファジー関連遺伝子を抽出し、新規治療法開発および診断方法の基盤を築くことである。先行実験として、オートファジーに関与する新規疾患感受性遺伝子の同定を目的にSSの口唇腺を用いてDNAマイクロアレイを行い、45種類のオートファジー関連遺伝子が抽出され、SSの病態形成にもオートファージが関与していることが示唆された。他方DNAマイクロアレイの結果から、自然免疫に重要な役割を果たすTLR関連分子、特にTLR1、7、8、9 の遺伝子発現の亢進を認めた。そこでさらに症例数を増やしPCRを行ったところ、SSではTLR7と8の発現量が有意に増加していた。蛍光免疫多重染色でもいずれも発現を認めたが、その局在は明らかに異なった。TLR7とSSの関与についてはすでに報告が散見されたため、今回はTLR8に着目し検討を進めた。続いて、蛍光免疫染色とその定量解析を行ったところ、SSにおけるTLR8 の主な発現細胞はCD68 陽性細胞(mono/Mφ)単球・マクロファージであることが示唆された。刺激実験を行ったところ、TLR8依存的にヒト単球のTNF-α 産生が促進されていることが明らかとなった。また、SSの口唇腺をCD45で抽出し、シングルセル解析を行うと、TLR8陽性細胞は全てがCD68陽性細胞と一致していた。このことから、単球/マクロファージはTLR8 刺激を介してTNF-αを産生して、Th1誘導型炎症を惹起し、SSの発症に関与していることが示唆された。