オートファジー関連分子に着目したシェーグレン症候群の新規治療法の開発

开发针对自噬相关分子的干燥综合征新疗法

• 批准号: 21K17142
• 负责人: 坂本 瑞樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K17142/
• 关键词: シェーグレン症候群; オートファジー; マクロファージ; TLR8; 自然免疫; CD4陽性ヘルパーT（Th）細胞; Th細胞

シェーグレン症候群(SS)は、唾液腺や涙腺などの外分泌腺が障害される臓器特異的自己免疫疾患であり、その発症・病態形成にはTh細胞が重要な役割を果たしていることが示唆されている。 一方、最近の報告ではオートファジーの機能不全が炎症性サイトカインの過剰産生を促進し、自己免疫疾患の発症に関与することが報告されている。本研究では、SSの病因に関与するオートファジー関連遺伝子を抽出し、新規治療法開発および診断方法の基盤を築くことである。先行実験として、オートファジーに関与する新規疾患感受性遺伝子の同定を目的にSSの口唇腺を用いてDNAマイクロアレイを行い、45種類のオートファジー関連遺伝子が抽出され、SSの病態形成にもオートファージが関与していることが示唆された。他方DNAマイクロアレイの結果から、自然免疫に重要な役割を果たすTLR関連分子、特にTLR1、7、8、9 の遺伝子発現の亢進を認めた。そこでさらに症例数を増やしPCRを行ったところ、SSではTLR7と8の発現量が有意に増加していた。蛍光免疫多重染色でもいずれも発現を認めたが、その局在は明らかに異なった。TLR7とSSの関与についてはすでに報告が散見されたため、今回はTLR8に着目し検討を進めた。続いて、蛍光免疫染色とその定量解析を行ったところ、SSにおけるTLR8 の主な発現細胞はCD68 陽性細胞(mono/Mφ)単球・マクロファージであることが示唆された。刺激実験を行ったところ、TLR8依存的にヒト単球のTNF-α 産生が促進されていることが明らかとなった。また、SSの口唇腺をCD45で抽出し、シングルセル解析を行うと、TLR8陽性細胞は全てがCD68陽性細胞と一致していた。このことから、単球/マクロファージはTLR8 刺激を介してTNF-αを産生して、Th1誘導型炎症を惹起し、SSの発症に関与していることが示唆された。

Sjogren综合征（SS）是一种特异性的自身免疫性疾病，其中外分泌腺体（如唾液腺和泪腺）受到损害，并且有人建议TH细胞在该疾病的发育和发病机理中起重要作用。另一方面，最近的报道说，自噬功能障碍促进了炎症细胞因子的过量生产，并参与自身免疫性疾病的发展。这项研究将提取参与SS发病机理的自噬相关基因，并为新疗法和诊断方法奠定基础。作为先前的实验，使用SS的唇腺进行了DNA微阵列，以鉴定与自噬相关的新型疾病易感基因，并提取了45种与自噬相关的基因，这表明自生物也参与了SS的致病性形成。另一方面，DNA微阵列的结果显示，与TLR相关的分子的基因表达增加，在先天免疫中起重要作用，尤其是TLR1、7、8和9。因此，SS进行了进一步增加和PCR的数量，并且TLR7和8的表达水平显着增加。还观察到在免疫荧光染色中表达，但它们的定位明显不同。已经有许多有关TLR7和SS参与的报告，因此这次我们专注于TLR8并进行了考虑。随后，进行了荧光免疫染色和定量分析，这表明SS中的主要表达TLR8是CD68阳性细胞（Mono/Mφ）单核细胞和巨噬细胞。刺激实验表明，人类单核细胞中的TNF-α产生以TLR8依赖性方式促进。此外，当用CD45提取SS的唇腺并进行单细胞分析时，所有TLR8阳性细胞都与CD68阳性细胞一致。这表明单核细胞/巨噬细胞通过TLR8刺激产生TNF-α，引起Th1诱导的炎症，并参与SS的发展。

项目成果

顔面多発骨折に対してオトガイ下引き抜き法を施行した2例

面部多发骨折采用颏下拔出法2例。

• 发表时间: 2021
• 作者: 川戸 達也;森山 雅文;坂本 瑞樹;丸瀬 靖之;木附 智子;川野 真太郎;森 悦秀;中村 誠司
• 通讯作者: 中村 誠司

顔面を含む広範囲熱傷患者における 歯を固定源とした挿管チューブの固定法の使用経験

面部等大面积烧伤患者使用牙齿作为固定源插管固定的经验

• 发表时间: 2021
• 作者: 坂本 瑞樹;丸瀬 靖之;森山 雅文;前原 隆;木附 智子;赤星 朋比古;森 悦秀;中村 誠司
• 通讯作者: 中村 誠司

IgG4関連涙腺・唾液腺炎の診断における 顎下腺超音波検査の有用性についての多施設研究 診断基準の改訂に向けて

颌下腺超声检查诊断IgG4相关泪腺/唾液腺炎的多中心研究 走向修订诊断标准

• 发表时间: 2021
• 作者: 坂本 瑞樹;森山 雅文;清水 真弓;鎮守 晃;宗村 龍佑;前原 隆;緒方 謙一;太田 美穂;石黒 乃理子;松村 万由;中村 誠司
• 通讯作者: 中村 誠司