核磁気共鳴法を用いたGタンパク質共役型受容体によるアレスチン活性化機構の解明
使用核磁共振阐明 G 蛋白偶联受体的抑制蛋白激活机制
基本信息
- 批准号:22K15052
- 负责人:
- 金额:$ 3万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
- 财政年份:2022
- 资助国家:日本
- 起止时间:2022-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
完全作動薬であるformoterolが結合したβ2ARを調製し、GRK2によるリン酸化反応を行ったうえで、そのリン酸化部位をC tailを観測対象としたNMR測定により同定した。SPR法によりβ2ARとβ-アレスチン1の親和性を解析し、非リン酸化β2ARはβ-アレスチン1との結合が検出されない一方で、リン酸化β2ARではKd = 0.2 μMで結合することを示した。さらに、リン酸化β2ARに逆作動薬であるcarazololを結合させた際には、その親和性がKd > 1 μMに低下することを示した。以上の結果から、β2ARのC tailはリン酸化依存的に、TM coreは活性化依存的にβアレスチンと結合すること、特にリン酸化が見かけの親和性に大きく寄与していることが分かった。また、β-アレスチン1の構造変化をNMRシグナルの化学シフト変化を指標に解析しところ、formoterol結合型リン酸化β2ARの結合に伴い、β-アレスチン1のN,C lobe1の界面に特に大きな化学シフト変化が検出され、2つのローブの相対配置の変化を伴う構造変化が示唆された。一方で、carazolol結合型リン酸化β2ARが結合した際には、遊離状態に対応する化学シフト、folmoterol結合型リン酸化β2AR結合状態に対応する化学シフトの両方にシグナルが観測された。以上の結果から、β2ARの活性化したTM coreとの結合が、β-アレスチン1の構造変化に大きく寄与していることが分かった。さらに、β-アレスチン1の構造解析に用いられている構造認識抗体Fab30の結合がβ-アレスチン1の構造に与える影響を解析し、Fab30が結合すると、β2AR TM coreとの結合がない状態でも、β-アレスチン1が活性化構造を安定に形成することが分かった。
Fully actuated formoterol binds to β2AR, GRK2, acidifies, and acidifies. SPR method for β2AR and β-amyloid 1 affinity analysis, non-acidified β2AR β-amyloid 1 and binding to one side, non-acidified β2AR Kd = 0.2 μM binding to the other side is shown. The affinity of β2AR was lower than that of β2AR. The above results show that β2AR C tail is dependent on acidification, TM core is dependent on activation, β2AR C tail is dependent on acidification, TM core is dependent on activation, TM core is dependent on acidification, TM core is dependent on activation, TM core is dependent on acidification, TM core is dependent on activation, TM The structural transformation of β-amyloid 1, β-amyloid 1, β-amyloid 1, The chemical and folmoterol binding forms of β 2AR are determined in the binding and free states of β2AR. The above results show that the activation of β2AR and the combination of β2AR and β 2AR in the structure of β2AR are different. In addition, the structure analysis of β-AR 1 is used to analyze the influence of Fab30 binding on the structure of β-AR 1, the binding state of β2AR TM core, and the formation of β-AR 1 active structure.
项目成果
期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
GPCRとの相互作用によるβ-アレスチン1の2段階活性
通过与 GPCR 相互作用两步激活 β-arrestin 1
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:白石 勇太郎;幸福 裕;上田 卓見;Pandey Shubhi;Dwivedi-Agnihotri Hemlata;Shukla K. Arun;嶋田 一夫
- 通讯作者:嶋田 一夫
Gタンパク質共役型受容体b2ARのリガンド依存的活性化機構
G蛋白偶联受体b2AR的配体依赖性激活机制
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:今井 駿輔;横溝 智貴;幸福 裕;白石 勇太郎;上田 卓見;嶋田 一夫
- 通讯作者:嶋田 一夫
Function-Related Conformational Dynamics of GPCRs Revealed by Solution NMR
溶液 NMR 显示 GPCR 的功能相关构象动力学
- DOI:10.5940/jcrsj.64.279
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:UEDA Takumi;KOFUKU Yutaka;TAKEUCHI Koh;IMAI Shunsuke;SHIRAISHI Yutaro;SHIMADA Ichio
- 通讯作者:SHIMADA Ichio
アデノシンA2A受容体とリガンドの滞在時間を規定する構造基盤の解明
阐明决定腺苷 A2A 受体和配体停留时间的结构基础
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Hisakazu Komori;Daichi Fujita;Yuma Shirasaki;Mayumi Arai,Qiunan Zhu;Ikumi Tamai;上田卓見,土田知輝,栗田政稔,水村拓也,今井駿輔,白石勇太郎,幸福裕,竹内恒,嶋田一夫
- 通讯作者:上田卓見,土田知輝,栗田政稔,水村拓也,今井駿輔,白石勇太郎,幸福裕,竹内恒,嶋田一夫
Structural equilibrium underlying ligand-dependent activation of b2-adrenoreceptor
b2-肾上腺素受体配体依赖性激活的结构平衡
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Shunsuke Imai;Tomoki Yokomizo;Yutaka Kofuku;Yutaro Shiraishi;Takumi Ueda;Ichio Shimada
- 通讯作者:Ichio Shimada
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白石 勇太郎其他文献
Mechanism of self-resistance to natural translation inhibitor in Aglaia
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- DOI:
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- DOI:
- 发表时间:
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- 影响因子:0
- 作者:
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嶋田 一夫
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- DOI:
- 发表时间:
2016 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
幸福 裕;上田 卓見;奥出 順也;白石 勇太郎;近藤 啓太;水村 拓也;鈴木 志歩;嶋田 一夫 - 通讯作者:
嶋田 一夫
β2アドレナリン受容体のリン酸化によるシグナル制御機構の解明
阐明β2-肾上腺素能受体磷酸化的信号控制机制
- DOI:
- 发表时间:
2018 - 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:
夏目 芽依;白石 勇太郎;幸福 裕;今井 駿輔;中田 國夫;水越 利巳;上田 卓見;岩井 秀夫;嶋田 一夫 - 通讯作者:
嶋田 一夫
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