発生部位による遺伝子変異の違いに着目した胆道癌発癌メカニズムの解明

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胆道癌の予後不良な難治癌の一つであり、病態解明と新規治療法の開発が急務である。胆道癌の発生部位により遺伝子変異プロファイルが異なることが明らかにされているが、個々の遺伝子変異の胆道癌における役割は明らかとなっていない。ELF3 (E74 Like ETS transcription Factor 3)はETSファミリーに属する転写因子である。近年各種癌における発現の異常が報告、注目されており(Sizemore GM et al. Nat Rev Cancer. 2017)、胆道癌に関しては、特に胆嚢癌において、ELF3遺伝子のloss-of-function変異がTP53遺伝子に次いで2番目に高い頻度で認めることが近年報告され、胆道癌形成において癌抑制遺伝子として機能していることが強く示唆されている(Pandey A et al. Nat Commun. 2020)。そこで本研究では、胆道癌の発生部位の違いによる発癌メカニズムの違いの解明と、また胆嚢癌において高率に遺伝子変異を認めるELF3遺伝子がどのように発癌に関与するかの解明と、さらにELF3が胆道癌の治療標的となり得るかを明らかにすることを目的とした。令和4年度は、（１）胆道癌においてELF3がどのような役割を果たしているかを、胆道癌マウスモデル・Elf3 conditionalノックアウトマウス・Elf3 overexpressionマウスを用いて検討する、（２）胆道癌の発生部位と発癌メカニズムの違い、およびElf3の関与に関して、上記マウスよりオルガノイドを作成し、網羅的な解析を行うことを目標とした。