Development of a new treatment for pulmonary hypertension by controlling calmodulin

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i) [MCT誘発性ラットモデル] モノクロタリン(MCT、60mg/kg、単回皮下注）にてPAHモデルを作成し、ダントロレン慢性投与(DAN、100mg/kg/day, 経口)の右室肥大・拡大抑制効果、予後改善効果を検証した。その結果、MCT群では右室の肥大・拡大、死亡率の増加を認めたが、DAN投与によりいずれも抑制された。左室心筋細胞のサイズは各群で差はなかったが、右室心筋細胞サイズはMCT群で大きく、DAN投与により正常化した。またMCT群ではz-line上のCaMの減少（RyR2からのCaM解離）と核内CaMの増加が示されたが、DAN投与によりCaMの移行が抑制されていた。ii) [肺動脈縮窄（PAB）ラットモデル]純粋に右室の圧負荷が右室肥大・拡大、生命予後に及ぼす影響と、RyR2からのCaM解離→Ca2+漏出抑制のrescue効果を評価する目的で、肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成した。その結果、右室収縮期圧はDAN投与の有無に関わらずPABにより同程度まで上昇していたが、DAN投与により右室の肥大・拡大は抑制され、右室心筋細胞サイズも縮小した。iii) [遺伝的CaM解離抑制ラットモデル] 独自に開発した「RyR2に対するCaM結合親和性を増強したknock-in（KI）ラット(RyR2 V3580K KIラット)；作成済」を用いて、「RyR2からのCaM解離」を選択的に抑制することが、右室肥大・拡大の抑制、生命予後の改善につながるかを実験的に検証した。その結果本ラットモデルで明らかな予後の改善は認めなかった。また右室の拡大、左室のD shape化は１週間程度KIラットの方が遅かったものの、右室心筋サイズは最終的には有意差を認めなかった。