Development of a new treatment for pulmonary hypertension by controlling calmodulin

通过控制钙调蛋白开发治疗肺动脉高压的新疗法

• 批准号: 22K15686
• 负责人: 中村 吉秀
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15686/
• 关键词: 肺高血圧症; リアノジン受容体; カルモジュリン; 肺動脈性肺高血圧症; ダントロレン

i) [MCT誘発性ラットモデル] モノクロタリン(MCT、60mg/kg、単回皮下注）にてPAHモデルを作成し、ダントロレン慢性投与(DAN、100mg/kg/day, 経口)の右室肥大・拡大抑制効果、予後改善効果を検証した。その結果、MCT群では右室の肥大・拡大、死亡率の増加を認めたが、DAN投与によりいずれも抑制された。左室心筋細胞のサイズは各群で差はなかったが、右室心筋細胞サイズはMCT群で大きく、DAN投与により正常化した。またMCT群ではz-line上のCaMの減少（RyR2からのCaM解離）と核内CaMの増加が示されたが、DAN投与によりCaMの移行が抑制されていた。ii) [肺動脈縮窄（PAB）ラットモデル]純粋に右室の圧負荷が右室肥大・拡大、生命予後に及ぼす影響と、RyR2からのCaM解離→Ca2+漏出抑制のrescue効果を評価する目的で、肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成した。その結果、右室収縮期圧はDAN投与の有無に関わらずPABにより同程度まで上昇していたが、DAN投与により右室の肥大・拡大は抑制され、右室心筋細胞サイズも縮小した。iii) [遺伝的CaM解離抑制ラットモデル] 独自に開発した「RyR2に対するCaM結合親和性を増強したknock-in（KI）ラット(RyR2 V3580K KIラット)；作成済」を用いて、「RyR2からのCaM解離」を選択的に抑制することが、右室肥大・拡大の抑制、生命予後の改善につながるかを実験的に検証した。その結果本ラットモデルで明らかな予後の改善は認めなかった。また右室の拡大、左室のD shape化は１週間程度KIラットの方が遅かったものの、右室心筋サイズは最終的には有意差を認めなかった。

i) [MCT induction profile]: PAH profile was prepared using MCT (MCT, 60mg/kg, single dose) and chronic administration (DAN, 100mg/kg/day, daily dose). The results showed that MCT group had increased right ventricular hypertrophy and mortality, and DAN group had increased right ventricular hypertrophy and mortality. The left ventricular tendon cells were divided into groups, and the right ventricular tendon cells were divided into groups. The decrease of CaM on the z-line of MCT group (RyR2 and CaM dissociation), the increase of CaM in nucleus and the inhibition of CaM migration were observed. ii) [Pulmonary Arterial Contraction (PAB)] Pure right ventricular pressure load, right ventricular hypertrophy, post-life effects, RyR2 CaM dissociation → Ca2 + leakage inhibition rescue effect evaluation purposes, Pulmonary Arterial Contraction (PAB) created. The results showed that the right ventricular systolic pressure was increased to the same extent as that of the right ventricular systolic pressure, and the right ventricular systolic pressure was decreased by the right ventricular systolic pressure. iii) [CaM Dissociation Inhibitor] independently developed "RyR2-related CaM Binding Affinity Enhancement knock-in (KI)"(RyR2 V3580K KI); created "use","RyR2-related CaM Dissociation" selected for inhibition, inhibition of right ventricular hypertrophy, and improvement of life expectancy. The result of this is that the improvement of the situation is not easy. The right ventricle and the left ventricle are shaped differently in one week.

项目成果

Stabilizing cardiac ryanodine receptor with dantrolene treatment prevents left ventricular remodeling in pressure-overloaded heart failure mice

用丹曲林治疗稳定心脏兰尼碱受体可预防压力超负荷心力衰竭小鼠的左心室重构

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.063
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yano Yasutake;Kobayashi Shigeki;Uchida Tomoyuki;Chang Yaowei;Nawata Junya;Fujii Shohei;Nakamura Yoshihide;Suetomi Takeshi;Uchinoumi Hitoshi;Oda Tetsuro;Yamamoto Takeshi;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Endoplasmic reticulum stress promotes nuclear translocation of calmodulin, which activates phenotypic switching of vascular smooth muscle cells

内质网应激促进钙调蛋白核转位，从而激活血管平滑肌细胞的表型转换

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.069
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Uchida Tomoyuki;Oda Tetsuro;Yamamoto Takeshi;Inamitsu Masako;Sakai Chihiro;Uchinoumi Hitoshi;Suetomi Takeshi;Nakamura Yoshihide;Okamoto Yoko;Tateda Satomi;Fujii Shohei;Tanaka Shinji;Nawata Junya;Okamura Takayuki;Kobayashi Shigeki;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Dantrolene reduces platelet-derived growth factor (PDGF)-induced vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice

丹曲林可减少小鼠血管损伤后血小板衍生生长因子 (PDGF) 诱导的血管平滑肌细胞增殖和新内膜形成

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.07.038
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Sakai Chihiro;Mikawa Mei;Yamamoto Takeshi;Uchida Tomoyuki;Nakamura Yoshihide;Akase Hideaki;Suetomi Takeshi;Tominaga Naoomi;Inamitsu Masako;Oda Tetsuro;Okamura Takayuki;Kobayashi Shigeki;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi

Herpud1 modulates hypertrophic signals independently of calmodulin nuclear translocation in rat myocardium-derived H9C2 cells

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.02.038
• 发表时间: 2023-02-20
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Fujioka，Riko;Yamamoto，Takeshi;Yano，Masafumi
• 通讯作者: Yano，Masafumi

RyR2-targeting therapy prevents left ventricular remodeling and ventricular tachycardia in post-infarction heart failure

RyR2 靶向治疗可预防梗死后心力衰竭中的左心室重构和室性心动过速

• DOI: 10.1016/j.yjmcc.2023.03.007
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Molecular and Cellular Cardiology
• 影响因子: 5
• 作者: Fujii Shohei;Kobayashi Shigeki;Chang Yaowei;Nawata Junya;Yoshitomi Ryosuke;Tanaka Shinji;Kohno Michiaki;Nakamura Yoshihide;Ishiguchi Hironori;Suetomi Takeshi;Uchinoumi Hitoshi;Oda Tetsuro;Okuda Shinichi;Okamura Takayuki;Yamamoto Takeshi;Yano Masafumi
• 通讯作者: Yano Masafumi