新規長鎖ノンコーディングRNAを介した動脈硬化発症機序の解明

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本研究では、新たに発見した長鎖ノンコーディングRNA(LncX)の発現抑制による内皮健常性の維持効果を、生体外の実験にて確認した。しかし、生体内での保護効果や分子的なメカニズムについてはまだ解明されていなかった。 そこで今回、CRISPR-Cas9技術を用いてLncXノックアウトマウス(LncX-KO)を作製し、動脈硬化モデルであるApoE欠損マウス(ApoE-KO)と交配して、ApoE欠損マウス背景下のLncXヘテロ欠損マウス(ApoE-KO/LncX-HE)を作製した。 LncXヘテロ欠損マウスにおいて、高脂肪食の負荷下で大動脈全体に形成される脂肪プラークの面積が、コントロールマウス(ApoE-KO/LncX-WT)と比べて減少する傾向が確認された。また、培養内皮細胞を用いて、LncXノックダウンによる遺伝子発現変化を解析した。その結果、DNA複製や細胞分裂に関わる遺伝子群の発現量が減少し、一方でエンドサイトーシスや細胞間接着に関わる遺伝子の発現量が上昇することが明らかになった。さらに、フローサイトメトリーを用いて、LncXノックダウンによる細胞周期の休止も確認した。 これらの成果から、LncXによる細胞周期制御を介した新たな動脈硬化抑制メカニズムが示唆された。