造血幹細胞における脂質代謝による赤血球分化運命進行の新規制御機構の解明

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多くの成体造血幹細胞は骨髄内で静止期に置かれているが、様々な造血ストレスに応答するために増殖を亢進し、かつ特定の血液細胞に偏った造血を行うことが明らかとなっている。赤血球は毎日約2000億個が新たに産生されており、体全体の80%を占める細胞であるが、急性貧血ストレスに対する造血幹細胞応答は明らかになっていない。赤血球造血に寄与する因子として、造血前駆細胞におけるGata1遺伝子の発現や、巨核球・赤芽球前駆細胞に対するエリスロポエチン (EPO)の作用などが広く知られている。しかし、申請者がこれまでに行った重度貧血モデルマウスを用いた研究により、より未分化な造血幹細胞において、既知の赤血球分化制御因子の関与が認められないにもかかわらず、赤血球への分化能が増加することが明らかとなった。この造血幹細胞での赤血球分化促進には、脂質の一種であるVery Low Density Lipoprotein (VLDL)の構成タンパク質の一つであるApolipoprotein E (ApoE)により制御されていることが認められた。しかし、ApoEがどのように造血幹細胞の赤血球造血を制御しているのかについて、詳しい分子機構は不明のままである。また、貧血誘導した造血幹細胞の1細胞RNAシークエンス解析の結果から、定常状態の造血幹細胞と比較して貧血誘導時の造血幹細胞にのみ出現するクラスターには、Gata1やEPO受容体などの赤血球分化に寄与する遺伝子群の発現増強は認められなかった。この事実からVLDLR陽性細胞では赤血球分化に関する遺伝子の発現は未だONになっていないものの、クロマチンのアクセシビリティに違いがあり、分化し易くなっていると仮説立てた。これを証明するために、ATACシークエンス法を用いて貧血誘導された造血幹細胞のクロマチンアクセシビリティの差異を解明した。