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造血幹細胞における脂質代謝による赤血球分化運命進行の新規制御機構の解明

阐明造血干细胞脂质代谢调节红细胞分化命运进程的新机制

基本信息

批准号：
22K16324
负责人：
齋藤清香
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16324/
关键词：
造血幹細胞赤血球分化貧血ストレス脂質代謝

项目摘要

多くの成体造血幹細胞は骨髄内で静止期に置かれているが、様々な造血ストレスに応答するために増殖を亢進し、かつ特定の血液細胞に偏った造血を行うことが明らかとなっている。赤血球は毎日約2000億個が新たに産生されており、体全体の80%を占める細胞であるが、急性貧血ストレスに対する造血幹細胞応答は明らかになっていない。赤血球造血に寄与する因子として、造血前駆細胞におけるGata1遺伝子の発現や、巨核球・赤芽球前駆細胞に対するエリスロポエチン (EPO)の作用などが広く知られている。しかし、申請者がこれまでに行った重度貧血モデルマウスを用いた研究により、より未分化な造血幹細胞において、既知の赤血球分化制御因子の関与が認められないにもかかわらず、赤血球への分化能が増加することが明らかとなった。この造血幹細胞での赤血球分化促進には、脂質の一種であるVery Low Density Lipoprotein (VLDL)の構成タンパク質の一つであるApolipoprotein E (ApoE)により制御されていることが認められた。しかし、ApoEがどのように造血幹細胞の赤血球造血を制御しているのかについて、詳しい分子機構は不明のままである。また、貧血誘導した造血幹細胞の1細胞RNAシークエンス解析の結果から、定常状態の造血幹細胞と比較して貧血誘導時の造血幹細胞にのみ出現するクラスターには、Gata1やEPO受容体などの赤血球分化に寄与する遺伝子群の発現増強は認められなかった。この事実からVLDLR陽性細胞では赤血球分化に関する遺伝子の発現は未だONになっていないものの、クロマチンのアクセシビリティに違いがあり、分化し易くなっていると仮説立てた。これを証明するために、ATACシークエンス法を用いて貧血誘導された造血幹細胞のクロマチンアクセシビリティの差異を解明した。

Multiple adult hematopoietic cells were placed in the quiescent phase of the bone, and the hematopoietic cells in the resting stage were placed in the quiescent stage. On the day of red blood cell death, about 200 billion newborns were born, with 80% of the population accounting for 80% of the total population, and acute hematopoietic cells. The hematopoiesis of red blood cells was detected by cytokines, pre-hematopoietic cells, Gata1 cells, and megakaryocytic red bud cells. The effect of erythrocytic hemopoiesis (EPO) on hematopoiesis was not clear. Patients with severe hemopoiesis, those who applied for it, and those who applied for the study, undifferentiated hematopoiesis, hematopoiesis and hematopoiesis. Hemopoietic cells promote the differentiation of red blood cells. One kind of Very Low Density Lipoprotein (VLDL) is transformed into phagocytic Apolipoprotein E (ApoE). The control of hematopoiesis by hemopoietic cells, red blood cells and red blood cells is not known to the molecular institutions of ApoE and molecular organs. The results of RNA assay analysis of hematopoietic progenitor cells and steady state hematopoietic cells were compared with those of normal hematopoietic cells, and the red blood cell differentiation of Gata1 EPO recipients was significantly higher than that of normal haematopoietic cells. There are no signs of ON, VLDLR, sex, cell differentiation, red blood cell differentiation. In this way, the blood samples of hematopoietic cells were used to determine the accuracy of the method. The blood samples were used to determine the hematopoietic cells.