アルツハイマー病におけるPKB・GSK3系の変化に関する研究

阿尔茨海默病中PKB/GSK3系统变化的研究

• 批准号: 10770484
• 负责人: 田中 稔久
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10770484/
• 关键词: アルツハイマー病; タウ蛋白; グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3); プロテインキナーゼ(PKB); フォスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K); プロテインキナーゼB(PKB); 細胞骨格蛋白

アルツハイマー病における異常リン酸タウ蛋白の産生メカニズムについて知るために、タウ蛋白のリン酸化酵素の一つであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)、および細胞内情報伝達系においてGSK3の活性をリン酸化によって抑制的に制御するプロテインキナーゼB(PKB)とプロテインキナーゼC(PKC)について検討をおこなった。まずGSK3の活性化レベルを識別するリン酸化特異性抗体(OPR-1)を作成し、その免疫組織学的検討では、海馬の神経細胞、得にCA1の錐体細胞および歯状核の顆粒細胞が染色された。次に、293T細胞へのPKB遺伝子とタウ遺伝子のトランスフェクションをおこなうと、内在性のGSK3はPKBによってリン酸化され、GSK3活性は抑制され、さらにタウ蛋白のリン酸化レベルが減少した。また、PKBを制御する細胞内情報伝達系の上流にあるフォスファチジルイノシトール3キナーゼのインヒビターであるwortmanninを神経芽細胞腫に添加すると、GSK3は一次的に立つ脱リン酸化、タウ蛋白は一次的にリン酸化を起こした。この過程においてGSK3の再リン酸化とタウ蛋白の再脱リン酸化は、アポトーシスのメカニズムによって活性化されたPKCδによるGSK3のリン酸化が原因であることを突き止めた。そして、GSK3の活性制御においてPKC群はあまり注目されていなかったが、この研究によりその重要性が再認識された。そして、GSK3のキナーゼ活性を直接抑制するリチウムとバルプロ酸はタウ蛋白の脱リン酸化を誘導し、この機序にはGSK3への直接の抑制機序に加えてPKCなどを介する間接の抑制機序が存在することが明らかとなった。

There is no obvious difference between the two groups in terms of acid, protein, protein, acid enzyme, acid enzyme, protein, protein, protein, The inside information report is based on the control of GSK3 activity, acidizing activity, acidification and inhibition. The inhibition is caused by the control of PKB, the inhibition of PKB, the reduction of C (PKC) activity. The specific acidified antibodies (OPR-1), immunocytochemical staining of specific antibodies (OPR-1), immunocytochemical staining of specific antibodies (OPR-1), immunocytochemical assays, and CA1 cells were used in this study. Second, 293T cell

项目成果

武田雅俊、田中稔久、他: "アルツハイマー病におけるリン酸化および細胞骨格蛋白異常に関する研究"精神薬療基金研究年報. 29. 264-270 (1998)

Masatoshi Takeda、Toshihisa Tanaka 等人：“阿尔茨海默病磷酸化和细胞骨架蛋白异常的研究”精神药理学治疗基金会年度报告 29. 264-270 (1998)。

武田雅俊、田中稔久、他: "タウ蛋白リン酸化抑制機序によるアルツハイマー病治療薬開発の研究"精神薬療基金研究年報. 31. 202-210 (1999)

Masatoshi Takeda、Toshihisa Tanaka 等人：“基于抑制 tau 蛋白磷酸化机制的阿尔茨海默病治疗药物的开发研究”，精神药理学治疗基金年度报告 31. 202-210 (1999)。

Tsujio I.,Tanaka T.et al.: "Inactivation of glycogen synthase kinase-3 by protein kinase C delta"FEBS Letter. 469(1). 111-117 (2000)

Tsujio I.、Tanaka T.et al.：“蛋白激酶 C δ 导致糖原合成酶激酶 3 失活”FEBS Letter。

田中稔久 ほか: "アルツハイマー型痴呆における神経原繊維変化の形成機序" Dementia Japan. 12. 47-51 (1998)

Toshihisa Tanaka 等人：“阿尔茨海默氏痴呆中神经原纤维缠结的形成机制”Dementia Japan（日本痴呆）。

Haque N.,Tanaka T.et al.: "Regulation of expression, phosjorylation and biological activity of tau"Brain Research. 838. 69-77 (1999)

Haque N.、Tanaka T.等人：“tau 表达、磷酸化和生物活性的调节”脑研究。