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タウ蛋白のリン酸化とアポトーシスおよび重合阻害に関する研究

tau蛋白磷酸化、凋亡、聚合抑制研究

基本信息

批准号：
12770527
负责人：
田中稔久
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)脳では多量の異常リン酸化タウ蛋白の存在が知られているが、この異常リン酸化機構は明らかではない。我々の今までの検討ではPI3K(phosphatidylinosito13-kinase)の阻害剤wortmanninをを培養細胞に添加すると、アポトーシス刺激によるPKC活性化によるGSK3の活性抑制がおこり、最終的にはタウ蛋白は脱リン酸化される。また、この系をcaspase-3の阻害剤であるz-DEVD-fmkの存在下でおこなうと、アポドーシスは進行せずにタウ蛋白は高度にリン酸化された状態となる。そこで、z-DEVD-fmkの代わりに内因性のcaspase阻害剤であるXIAP(X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein)を強制発現させた系を用いて同様の結果が得られるかどうかを検討した。タウ蛋白を発現させた培養細胞にXIAPを強制発現しwortmanninを添加したところ、アポトーシスはほとんど進行しないが細胞死はゆっくりと進行しタウ蛋白は高度にリン酸化されたままとなった。以上のことより、z-DEVD-fmkによって認められたリン酸化タウ蛋白を伴う神経細胞死過程は内因性阻害蛋白によって置き換えることが可能であり、ADの神経変性過程のひとつのモデルとなりうる可能性が示唆された。さらに、我々はタウ蛋白のある部位(Ser214)のリン酸化が14-3-3蛋白というscaffold proteinとの結合を増強することを見出した。これらのことから、タウ蛋白はリン酸化のみによって微小管重合能の制御を受けているだけではなく、リン酸化によって誘導された蛋白結合がさらに何らかの機能制御にはたらいている可能性が示唆された。

The presence of a large number of abnormal acid proteins is known to be the cause of the disease. Our current research is to add PI3K(phosphodylinosito 13-kinase) inhibitor wortmannin to cultured cells, stimulate PKC activation, inhibit GSK3 activity, and finally deacidify the protein. In the presence of caspase-3 inhibitors, the protein is highly acidified. The expression of XIAP(X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein) in the endogenous caspase inhibitor of z-DEVD-fmk was induced by stress. The expression of XIAP protein in cultured cells was induced by the addition of wortmannin, and the expression of XIAP protein in cultured cells was induced by the addition of wortmannin. The above mentioned protein may be associated with the endogenous inhibitor protein in the process of neuronal death, and the possibility of AD's neurodegenerative process may be indicated. In addition, we found that the protein binding site (Ser214) of the 14-3-3 scaffold protein increased. The possibility of protein binding and functional regulation is demonstrated.