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HMG-CoA還元酵素阻害薬によるワルファリン代謝阻害の機構解析

HMG-CoA还原酶抑制剂抑制华法林代谢的机制分析

基本信息

批准号：
15H00486
负责人：
塩澤彩香
金额：
$ 0.32万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H00486/
关键词：
HMG-CoA還元酵素阻害薬ワルファリン相互作用

项目摘要

【目的】ワルファリンは、心筋梗塞や脳塞栓症などの血栓塞栓症の治療および予防に用いられるが、効果には大きな個人差がある。個々に合わせた用量を調節する必要があるが、その原因の1つとして併用薬との相互作用が挙げられる。なかでも、一部のHMG-CoA還元酵素阻害薬は、ワルファリンの作用を増強することが知られているが、HMG-CoA還元酵素阻害薬は併用される頻度が高く、ときに死亡例が報告されている。シンバスタチンは主にCYP3A4により、またフルバスタチンおよびロスバスタチンは主にCYP2C9により代謝されることから、これらの薬剤がワルファリン代謝に影響していると考えられるが、阻害の強さや作用機序は不明である。そこで、申請者は、国内で承認されているHMG-CoA還元酵素阻害薬(アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン)を用いて、ヒト肝ミクロゾーム(HLMs)のS-ワルファリン7-水酸化酵素活性に対する影響を検討した。さらに、HMG-CoA還元酵素阻害薬は生体内でacid体とlactone体の両構造をとることが知られており、HMG-CoA還元酵素阻害薬の阻害作用は未変化体だけでなく、その変換体についても解析する必要があると考えられ、ワルファリン代謝に対する各種HMG-CoA還元酵素阻害薬(acid体およびlactone体)の阻害作用とその機構を明らかにすることを目的とした。【方法】HLMsおよび組換え酵素(CYP2C9.1、CYP2C9.3)を酵素源として、S-ワルファリン7-水酸化酵素活性に対する各HMG-CoA還元酵素阻害薬の生体内変換体の影響を検討した。【結果および考察】フルバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチンでは、未変化体(IC^<50>値はそれぞれ0.585μM、31.2μM、41.8μM)の方が変換体(IC^<50>値はそれぞれ8.48μM、45.2μM、>100μM)よりもワルファリン代謝活性を強く阻害した。一方、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンでは、未変化体は顕著な阻害作用を示さなかったが、変換体は阻害作用を示した(IC^<50>値はそれぞれ31.7μM、33.5μM、>100μM)。組換え酵素(CYP2C9.1、CYP2C9.3)を用いた解析でも、HLMsと概ね同様の阻害プロファイルを示した。以上の結果から、これらHMG-CoA還元酵素阻害薬の変換体は未変化体と同様、ワルファリン代謝を阻害することが明らかとなった。

[Objective] The treatment and prevention of myocardial infarction and thrombosis in patients with myocardial infarction and thrombosis A combination of factors, factors and interactions is necessary to adjust the dosage. Some HMG-CoA reductase inhibitors increase in activity, and the frequency of HMG-CoA reductase inhibitors increases. CYP3A4, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A In response, applicants in China acknowledged that the use of HMG-CoA reductor enzyme inhibitors (e.g., start-ups, start-ups) in China and HLMs (HLMs) had an impact on 7-hydrase activity. In addition, HMG-CoA reducing enzyme inhibitor is known to inhibit the structure of acid and lactone in vivo, and the mechanism of inhibition of HMG-CoA reducing enzyme inhibitor is known to inhibit the structure of acid and lactone in vivo. [Methods] To investigate the effects of HMG-CoA enzyme inhibitors on enzyme sources and S-CoA enzyme activity (CYP2C9.1, CYP2C9.3) in vivo. [Results] The results showed that the metabolic activity of the three metabolites was strongly inhibited (IC^<50>= 0.585μM, 31.2μM, 41.8μM)<50>. In one case, the resistance of the unconverted substance is indicated by the resistance of the converted substance, and the resistance of the converted substance is indicated by the resistance of the converted substance (IC^<50>= 31.7μM, 33.5μM,>100μM). The use of enzymes (CYP2C9.1, CYP2C9.3) in the analysis, HLMs and general analysis of the same resistance The above results show that HMG-CoA reduction enzyme inhibition is not stable, and that HMG-CoA reduction enzyme inhibition is stable.