抗てんかん薬ラモトリギンの代謝に及ぼすグルクロン酸抱合阻害剤の影響の解明

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【研究の計画・方法】本邦において、ラモトリギンの使用患者から重篤な皮膚障害による死亡例が報告され、2015年2月に安全性速報が発出された。ラモトリギンによる重篤な皮膚障害発現の原因の一つとして、バルプロ酸併用によるラモトリギンの代謝阻害が推測されている。ラモトリギンは、グルクロン酸抱合により、主に2-N-グルクロン酸抱合体に代謝され、バルプロ酸を併用することで、ラモトリギンの血中濃度が約3倍に上昇するとの報告が既にある。一方で、バルプロ酸以外にもベンゾジアゼピン受容体作動薬や非ステロイド系抗炎症剤がグルクロン酸抱合を阻害することも報告されている。しかし、それらの薬剤のラモトリギンの代謝に及ぼす影響は十分に明らかとされていない。本研究では、グルクロン酸抱合を阻害する薬剤群がラモトリギンの代謝に及ぼす影響を明らかにするため、当施設の医療情報データベースと患者のラモトリギンとその2-Nグルクロン酸抱合体の血中濃度情報を組み合わせて解析を行うこと目的とした。LC-MS/MS法を用いて、ラモトリギンとその2-Nグルクロン酸抱合体の血漿中濃度を測定する方法の確立を試みた。現在、ラモトリギンの検出条件は確立されているものの、2-Nグルクロン酸抱合体の検出条件がラモトリギンとの極性の違いによるイオン化条件の設定に難渋しており、LC-MS/MS法を用いたラモトリギンとその2-Nグルクロン酸抱合体の測定法は未だ確立できていない。ラモトリギンとその2-Nグルクロン酸抱合体の血漿中濃度を測定法が確立されれば、データベース化した患者情報と組み合わせて、併用薬によるラモトリギンの薬物動態への影響やラモトリギンとその2-Nグルクロン酸抱合体の血漿中濃度が及ぼす副作用や有効性への影響について検出可能である。