リン酸オセルタミビルに関与する薬物輸送機構の探索と検討

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【目的】本研究は、リン酸オセルタミビル(商品名:タミフル^<[○!R]>)、およびその活性体を用い、それらの作用、副作用に関与すると思われる薬物輸送機構の探索を行った。【方法】今回、タミフル^<[○!R]>服用後の異常行動が小児に多く見られた事、血液から脳への物質移行を制御する機構である血液脳関門は、小児において未発達である事から、血液脳関門に存在する薬物輸送タンパクの関与を考え、その代表的なタンパクの一つであるMDRlタンパクに着目し、リン酸オセルタミビル、およびその活性体との関与について以下の検討を行った。1.ヒト結腸癌由来細胞LS180細胞におけるMDR1mRNA発現量の変化について、Real Time Quantitative PCR法を用いて解析した。2.ブタ腎臓上皮由来LLC-PK1細胞、およびLLC-GA5-COL150細胞(ヒトMDR1導入LLC-PK1細胞)を用い、[3H]-DigoxinのMDR1を介した輸送に対する影響について検討した。リン酸オセルタミビル、およびその活性体自身のMDR1を介した輸送についても検討予定であったが、予算の都合上、今回は検討に至らなかった。【成果】以下の結果が得られた。1.MDR1mRNAの有意な発現量変化は認められなかったが、0.5mMおよび,1mMリン酸オセルタミビル存在下で、発現量の増加傾向が見られた。2.MDR1タンパクを介した[3H]-Digoxinの輸送に対し、1mMおよび,2mMリン酸オセルタミビル存在下において、有意に輸送量が低下した。本研究から、リン酸オセルタミビルによるMDR1を介した薬物輸送阻害が起こる事が明らかとなった。この事から、MDR1を介して輸送される薬物の体内動態、薬物血中濃度などを変化させる可能性があり、副作用発現の危険性なども示唆された。詳細については今後更なる検討が必要であると思われる。