CYP2C9の誘導が関与する薬物間相互作用の網羅的予測と注意喚起に関する研究

【研究目的】薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)2C9は、抗凝固薬、糖尿病薬、NSAIDsなどの薬物の代謝に関与しており、これらの薬物との相互作用に十分配慮する必要がある。しかし、臨床におけるCYP2C9の誘導の程度については十分明らかでない。そこで、本研究では、CYP2C9の誘導作用を有することがin vitroで確認されているリファンピシンについて、CYP2C9の誘導作用の程度を調査し、関連する薬物間相互作用の網羅的な予測を検討した。【研究方法】既に我々は、CYP3A4の阻害および誘導による相互作用について、阻害薬の阻害率(IR_<CYP3A4>)あるいは誘導薬のCYP3A4のクリアランス活性の増加(IC_<CYP3A4>)と、基質薬のCYP3A4のクリアランスの寄与率(CR_<CYP3A4>)から精度良く予測出来ることを報告している。そこで、この方法をCYP2C9の誘導による相互作用への適用を試みた。なお一部の薬物は市販の発現系ヒトP450を利用し、RAF法でCRを確認した。代謝速度はLC-MS/MSにて未変化体の消失を定量することで評価した。CYP2C9が代謝に関与する基質薬11剤のCR_<CYP2C9>をフルコナゾール併用時のAUC変化の報告から算出した。ついで、リファンピシンのIC_<CYP2C9>をリファンピシン併用時のS-ワルファリンのAUC変化の報告から算出した。算出したリファンピシンのIC_<CYP2C9>と各基質薬のCR_<CYP2C9>から、リファンピシン併用時の他のCYP2C9基質薬のAUC変化の予測値を算出し、報告値と比較して、予測精度を検証した。【研究成果】リファンピシンのIC_<CYP2C9>は1.14と算出され、この値を用いてリファンピシン併用時の他のCYP2C9基質薬のAUC変化を予測したところ、11剤中全ての薬剤において報告値の±20%の範囲内であった。本方法は、リファンピシンのCYP2C9の誘導による相互作用の程度を精度良く網羅的に予測可能であり、臨床報告が無い薬剤との相互作用の程度を評価するのに有用と考えられた。

【研究目的】薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)2C9は、抗凝固薬、糖尿病薬、NSAIDsなどの薬物の代謝に関与しており、これらの薬物との相互作用に十分配慮する必要がある。しかし、臨床におけるCYP2C9の誘導の程度については十分明らかでない。そこで、本研究では、CYP2C9の誘導作用を有することがin vitroで確認されているリファンピシンについて、CYP2C9の誘導作用の程度を調査し、関連する薬物間相互作用の網羅的な予測を検討した。【研究方法】既に我々は、CYP3A4の阻害および誘導による相互作用について、阻害薬の阻害率(IR_<CYP3A4>)あるいは誘導薬のCYP3A4のクリアランス活性の増加(IC_<CYP3A4>)と、基質薬のCYP3A4のクリアランスの寄与率(CR_<CYP3A4>)から精度良く予測出来ることを報告している。そこで、この方法をCYP2C9の誘導による相互作用への適用を試みた。なお一部の薬物は市販の発現系ヒトP450を利用し、RAF法でCRを確認した。代謝速度はLC-MS/MSにて未変化体の消失を定量することで評価した。CYP2C9が代謝に関与する基質薬11剤のCR_<CYP2C9>をフルコナゾール併用時のAUC変化の報告から算出した。ついで、リファンピシンのIC_<CYP2C9>をリファンピシン併用時のS-ワルファリンのAUC変化の報告から算出した。算出したリファンピシンのIC_<CYP2C9>と各基質薬のCR_<CYP2C9>から、リファンピシン併用時の他のCYP2C9基質薬のAUC変化の予測値を算出し、報告値と比較して、予測精度を検証した。【研究成果】リファンピシンのIC_<CYP2C9>は1.14と算出され、この値を用いてリファンピシン併用時の他のCYP2C9基質薬のAUC変化を予測したところ、11剤中全ての薬剤において報告値の±20%の範囲内であった。本方法は、リファンピシンのCYP2C9の誘導による相互作用の程度を精度良く網羅的に予測可能であり、臨床報告が無い薬剤との相互作用の程度を評価するのに有用と考えられた。