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CYP2C9の誘導が関与する薬物間相互作用の網羅的予測と注意喚起に関する研究

CYP2C9诱导的药物相互作用综合预测与预警研究

基本信息

批准号：
22928003
负责人：
上野正貴
金额：
$ 0.35万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22928003/
关键词：
薬物間相互作用 CYP2C9 酵素誘導

项目摘要

【研究目的】薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)2C9は、抗凝固薬、糖尿病薬、NSAIDsなどの薬物の代謝に関与しており、これらの薬物との相互作用に十分配慮する必要がある。しかし、臨床におけるCYP2C9の誘導の程度については十分明らかでない。そこで、本研究では、CYP2C9の誘導作用を有することがin vitroで確認されているリファンピシンについて、CYP2C9の誘導作用の程度を調査し、関連する薬物間相互作用の網羅的な予測を検討した。【研究方法】既に我々は、CYP3A4の阻害および誘導による相互作用について、阻害薬の阻害率(IR_<CYP3A4>)あるいは誘導薬のCYP3A4のクリアランス活性の増加(IC_<CYP3A4>)と、基質薬のCYP3A4のクリアランスの寄与率(CR_<CYP3A4>)から精度良く予測出来ることを報告している。そこで、この方法をCYP2C9の誘導による相互作用への適用を試みた。なお一部の薬物は市販の発現系ヒトP450を利用し、RAF法でCRを確認した。代謝速度はLC-MS/MSにて未変化体の消失を定量することで評価した。CYP2C9が代謝に関与する基質薬11剤のCR_<CYP2C9>をフルコナゾール併用時のAUC変化の報告から算出した。ついで、リファンピシンのIC_<CYP2C9>をリファンピシン併用時のS-ワルファリンのAUC変化の報告から算出した。算出したリファンピシンのIC_<CYP2C9>と各基質薬のCR_<CYP2C9>から、リファンピシン併用時の他のCYP2C9基質薬のAUC変化の予測値を算出し、報告値と比較して、予測精度を検証した。【研究成果】リファンピシンのIC_<CYP2C9>は1.14と算出され、この値を用いてリファンピシン併用時の他のCYP2C9基質薬のAUC変化を予測したところ、11剤中全ての薬剤において報告値の±20%の範囲内であった。本方法は、リファンピシンのCYP2C9の誘導による相互作用の程度を精度良く網羅的に予測可能であり、臨床報告が無い薬剤との相互作用の程度を評価するのに有用と考えられた。

[Objective] It is necessary to consider the interaction between anticoagulants, diabetic drugs and NSAIDs in the metabolism of drug metabolizing enzymes P450(CYP) 2C9. The degree of CYP2C9 induction in clinical practice is very clear. In this study, the induction of CYP2C9 was confirmed in vitro, and the extent of CYP2C9 induction was investigated, and a predictive model for the interaction between drugs was discussed. [Methods] Both the inhibition and induction interactions of CYP3A4, the inhibition ratio of CYP3A4 (IR_ ), the increase <CYP3A4>of CYP3A4 activity (IC_ ), <CYP3A4>the inhibition ratio of CYP3A4 (CR_<CYP3A4>), and the prediction accuracy were reported. This method is suitable for CYP2C9 induction and interaction. A part of the product market development system P450, RAF method CR confirmation The metabolic rate is evaluated by quantifying the disappearance of LC-MS/MS unconverted bodies. Report of AUC changes when CYP2C9 is metabolized in conjunction with matrix 11<CYP2C9>The IC_<CYP2C9>S_s_c_c_s_c_s_c_c_s_c_c Calculate the IC<CYP2C9>_<CYP2C9>of each matrix and predict the AUC of other CYP2C9 matrix when they are used together. Calculate, report and compare the prediction accuracy. [Results] IC_<CYP2C9>of CYP2C9 matrix was calculated to be 1.14%, AUC_of CYP2C9 matrix was predicted to be 1.11%, AUC_of CYP2C9 matrix was calculated to be ± 20% of the reported value, AUC_of CYP2C9 matrix was calculated to be 1.14%, AUC_of CYP2C9 matrix was predicted to be ±20% of the reported value. This method is useful for evaluating the extent of CYP2C9 induced interactions with good accuracy, including predictive potential, and clinical reports.