アキシチニブ服用腎細胞がん患者における血中濃度測定とその臨床的意義の検討

【背景・目的】腎癌を適応とするマルチキナーゼ阻害剤の中で、アキシチニブ(Ax)は唯一増量可能な薬剤である。標準用量10mg/日から最大20mg/日まで認められているが、副作用の懸念から外来患者への増量ができずに効果判定されてしまうことも多い。一方で、Axの治療効果予測に血圧上昇を指標とすることが提案されているが、明確な基準として確立しているわけではない。そこで本研究では、増量または減量の客観的指標としてAx血中濃度が有効か否かを評価する目的で検討を行った。【方法】腎細胞癌患者29名を対象に、Ax(10mg, b.i.d)初回服用7日目の血中濃度(朝トラフ値、AUC_<0-12>)を測定し、奏効率、無増悪生存期間(PFS)への影響を評価した。また、CTCAEv4.0-JCOGに基づいた副作用発現への影響を評価した。【結果】朝トラフ値及びAUCの全平均[25-75パーセンタイル]はそれぞれ17.1[6.1-25.4]ng/mL及び361[172-496]ng・h/mLであった。PR(n=12)、SD(n=13)、PD(n=4)の各群における朝トラフ値は20.2±17.0、16.7±12.1及び3.1±1.8ng/mL、AUCはそれぞれ445±216、338±299及び175±78ng・h/mLで、血中濃度が高いほど有意に奏効率が高かった(p=0.05)。また、ROC解析から朝トラフ値及びAUCのカットオフ値を9.0ng/mL(≦9 : n=8、9< : n=21)、250ng・h/mL(≦250 : n=12、250< : n=16)としてカプランマイヤー解析を行った結果、共に高値群でPFSの有意な延長効果がみられた(朝トラフ値 : ≦9 : 21.6週vs.9< : 64.3週(p=0.045)、AUC : ≦250 : 21.5週vs.250< : 68.0週(p=0.045))。一方で、OSとの関連性は見られなかった。また、副作用においては、甲状腺機能低下、血小板減少、蛋白尿、手足症候群に血中濃度との関連性が見られたが、血圧との関連性は認められなかった。【考察】Axの抗腫瘍効果は、高血圧よりも血中濃度により強く影響を受ける可能性が示された。また、Ax血中濃度が低い場合には朝トラフ値を9.0ng/mL以上となるように増量することで、治療を最適化できる可能性が示された。

【背景・目的】腎癌を適応とするマルチキナーゼ阻害剤の中で、アキシチニブ(Ax)は唯一増量可能な薬剤である。標準用量10mg/日から最大20mg/日まで認められているが、副作用の懸念から外来患者への増量ができずに効果判定されてしまうことも多い。一方で、Axの治療効果予測に血圧上昇を指標とすることが提案されているが、明確な基準として確立しているわけではない。そこで本研究では、増量または減量の客観的指標としてAx血中濃度が有効か否かを評価する目的で検討を行った。【方法】腎細胞癌患者29名を対象に、Ax(10mg, b.i.d)初回服用7日目の血中濃度(朝トラフ値、AUC_<0-12>)を測定し、奏効率、無増悪生存期間(PFS)への影響を評価した。また、CTCAEv4.0-JCOGに基づいた副作用発現への影響を評価した。【結果】朝トラフ値及びAUCの全平均[25-75パーセンタイル]はそれぞれ17.1[6.1-25.4]ng/mL及び361[172-496]ng・h/mLであった。PR(n=12)、SD(n=13)、PD(n=4)の各群における朝トラフ値は20.2±17.0、16.7±12.1及び3.1±1.8ng/mL、AUCはそれぞれ445±216、338±299及び175±78ng・h/mLで、血中濃度が高いほど有意に奏効率が高かった(p=0.05)。また、ROC解析から朝トラフ値及びAUCのカットオフ値を9.0ng/mL(≦9 : n=8、9< : n=21)、250ng・h/mL(≦250 : n=12、250< : n=16)としてカプランマイヤー解析を行った結果、共に高値群でPFSの有意な延長効果がみられた(朝トラフ値 : ≦9 : 21.6週vs.9< : 64.3週(p=0.045)、AUC : ≦250 : 21.5週vs.250< : 68.0週(p=0.045))。一方で、OSとの関連性は見られなかった。また、副作用においては、甲状腺機能低下、血小板減少、蛋白尿、手足症候群に血中濃度との関連性が見られたが、血圧との関連性は認められなかった。【考察】Axの抗腫瘍効果は、高血圧よりも血中濃度により強く影響を受ける可能性が示された。また、Ax血中濃度が低い場合には朝トラフ値を9.0ng/mL以上となるように増量することで、治療を最適化できる可能性が示された。