創傷治癒過程における細胞-マトリックス接着因子としての血液凝固XIII因子の役割

凝血因子 XIII 作为细胞基质粘附因子在伤口愈合过程中的作用

• 批准号: 08770083
• 负责人: 高木 淳一
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770083/
• 关键词: トランスグルタミナーゼ; 血液凝固XIII因子; 細胞接着; 創傷治癒; インテグリン

申請者らはこれまでXIII因子のフィブリン安定化作用以外の役割について模索することを続けてきている。その過程でXIII因子がコラーゲン結合活性を持っていることや、血小板の表面に存在して血小板-コラーゲンの相互作用を助けていること等を報告しており、それ以外にもXIII因子のトランスグルタミナーゼとしての基質特異性に関する蛋白質化学的研究も行ってきている。またこれらとは別に、フォンビルブランド因子のプロポリペプチドという蛋白質がある種のガン細胞に特異的な細胞接着活性を持つことを発見するなど、細胞-マトリックス間の相互作用に関する細胞生物学的実験を重ねてきている。本研究の目的は申請者らが細最近発見したXIII因子の細胞接着活性について、そのメカニズムの解明と創傷治癒過程における本因子の重要性について明らかにすることであった。本年度の研究によって(1)XIII因子の細胞接着活性はトランスグルタミナーゼ活性に完全に依存するものであり、(2)XIII因子はインテグリン型のレセプターを介して細胞を接着させていること、(3)レセプターであるインテグリンはRGD配列依存型のものであるにもかかわらずXIII因子の細胞接着活性はRGD配列を全く介さないものであること、(4)XIII因子のトランスグルタミナーゼ活性によって修飾される細胞上の分子はインテグリン自身ではなく、他の膜タンパク質であること、(5)XIII因子のトランスグルタミナーゼ活性によって細胞上のインテグリンがXIII因子自身への接着活性を獲得する、正の制御機構が存在する事などが明らかとなった。XIII因子欠損症はそれほど頻度の高い遺伝疾患ではなく、またXIII因子の欠損は止血機序にはさほど重篤な影響を与えるとも考えられないにも関わらず、XIII因子の低下は臨床的に重要視されている。それはXIII因子が創傷治癒過程に深く関与していると思われるからである。そこで、XIII因子製剤はこれまでにも術後の縫合不全の改善などに用いられてきたが、本研究の成果如何によっては細胞外マトリックスと細胞の相互作用の不全に起因する種々の疾患においてもXIII因子の細胞への作用メカニズムに根ざした新しい治療・診断法等が開発される可能性がある。

除纤维蛋白稳定作用外，申请人继续探索因子XIII的其他作用。在此过程中，我们报道了第XIII因子具有胶原蛋白结合活性，并且存在于血小板的表面以帮助血小板 - 胶原蛋白的相互作用，并且还对因子第十二酶作为跨谷氨酰胺酶的底物特异性进行了蛋白质化学研究。除此之外，我们还对细胞 - 矩阵相互作用进行了重复的细胞基质生物学实验，包括发现一种称为von virbrand因子的蛋白质的蛋白质具有针对某些癌细胞的细胞粘附活性。这项研究的目的是阐明申请人最近发现的因子XIII细胞粘附活性的机制，并阐明了该因子在伤口愈合过程中的重要性。今年的研究表明，（1）XIII因子的细胞粘附活性完全取决于转谷氨酰胺酶活性，（2）因子XIII通过整联蛋白型受体粘附细胞，（3）因子XIII的细胞粘附活性在所有细胞序列上均通过RGD序列介导的，（4）所有细胞序列介导的细胞序列（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）（4）因素（4）。本身，但是其他膜蛋白，以及（5）由于因子XIII的转丁胺酶活性，在细胞上整合素的积极调节蛋白在细胞上获得了XIII本身的粘附活性。因子XIII缺乏并不是一种非常普遍的遗传疾病，尽管因子XIII缺乏症不太可能对止血机制产生非常严重的影响，但第十三因子的降低在临床上很重要。这是因为XIII因子似乎与伤口愈合过程深深相关。因此，已经使用了第XIII因子制剂来改善术后缝合力失败，但根据这项研究的结果，基于因子XIII对细胞的作用机理的新处理和诊断方法可能是由于细胞外基质和细胞之间的细胞相互作用失败引起的多种疾病。

项目成果

Takagi et al.: "Structural interlock between ligand binding site and stalk like region of β1 integrin revealed by a monoclonal antibody recognizing conformation-dependent epitope." Journal of Biochemistry. (印刷中). (1997)

Takagi 等人：“单克隆抗体识别构象依赖性表位揭示了配体结合位点和 β1 整合素茎状区域之间的结构互锁”（《生物化学杂志》）。

Isobe et al.: "Propolypeptide of von Willebrand factor is a novel ligand for VLA-4 integrin." Journal of Biotogical Chemistry. (印刷中). (1996)

Isobe 等人：“von Willebrand 因子的前多肽是 VLA-4 整合素的新型配体。”《生物化学杂志》（1996 年出版）。

Wang et al.: "Inhibition of adenylyl cyclases by 12(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid." Biocem.Biophys.Res.Commun.228. 81-87 (1996)

Wang 等人：“12(S)-羟基二十碳四烯酸抑制腺苷酸环化酶。”

Ueki et al.: "Dual fanctions of transglutaminase in novel cell adhiesion." Journal of Cell Science. 109. 2727-2735 (1996)

Ueki 等人：“转谷氨酰胺酶在新型细胞粘附中的双重作用。”