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インテグリンレセプターにおける細胞膜をはさんだ双方向性シグナル伝達機構

整合素受体跨细胞膜的双向信号转导机制

基本信息

批准号：
16048215
负责人：
高木淳一
金额：
$ 2.62万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまで数年間の研究でインテグリンの細胞外ドメインの構造が活性化やリガンド結合によって大きく変化することを明らかにした。細胞外ドメインのおおまかな構造はX線結晶解析から、短い細胞内ドメインペプチドの構造はNMRでそれぞれ解かれているが、シグナルの"関所"とも言える両サブユニットの膜貫通ドメインについては、そもそも膜内で安定な2量体を形成しているのかさえ実験的には確かめられていなかった。そこで膜貫通部位の残基に一つ一つしらみつぶしにシステイン変異を導入して細胞にトランスフェクトし、サブユニット間のジスルフィド結合形成を見ることによって位置情報を得る、という「システインスキャンニング」を行った。膜貫通ドメインに埋もれている残基はたとえ近くにあってもジスルフィドを形成できないが、酸化剤で処理することによってこれを誘導することができる。このような実験を、血小板のインテグリンであるα_<llb>β_3の各サブユニットの膜貫通部位付近の多数の残基のペアにたいして行い、以下の情報が得られた。(1)α_<llb>サブユニットではTrp^<698>が、β_3サブユニットではVal^<695>が、それぞれ細胞外ドメイン-膜内部位の境界であること。(2)両サブユニットの膜貫通ヘリクスは、低親和性状態では特異的な配向をもって会合しており、特にα_<llb>サブユニットのTrp^<698>,Val^<969>,Gly^<972>、β_3サブユニットではVal^<696>,Leu^<697>,Val^<700>がそのインターフェースに来ること。(3)活性化されたインテグリンでは上記のインターフェースが壊れ、膜貫通部分においてサブユニットの解離が起こること。本研究によって、インテグリンの膜貫通ヘリクス部分の解離が細胞外にまで伝播して細胞外領域の構造変化を引き起こし、活性を制御するという、「中から外へのシグナル伝達」のメカニズムが明らかとなった。

We've been studying this for years, and we've been working on the structure of the extracellular matrix, and we've been working on it for years. X-ray crystallographic analysis of extracellular structure and short structure of intracellular structure is carried out by NMR. The structure of extracellular structure and short structure of intracellular structure are analyzed by NMR. The residue of the membrane penetration site is introduced into the cell, and the position information of the membrane penetration site is obtained. The residue of membrane penetration is induced by acid treatment. The following information was obtained<llb>: (1)α_<llb><698><695>(2)In the low affinity state, the specific alignment of the membrane is changed to meet and meet. α_<llb><698><969><972><696><697><700>(3)The activation of the membrane in the middle of the membrane can be achieved by the dissociation of the membrane. This study aims to investigate the mechanism of membrane penetration and partial dissociation in extracellular domain, the mechanism of structural transformation in extracellular domain, the mechanism of activity control, and the mechanism of membrane penetration and partial dissociation.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Intersubunit signal transmission in integrins by a receptor-like interaction with a pull spring.

DOI：
10.1073/pnas.0307340101
发表时间：
2004-03
期刊：
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
影响因子：
11.1
作者：
Wei Yang;M. Shimaoka;A. Salas;J. Takagi;T. Springer
通讯作者：
Wei Yang;M. Shimaoka;A. Salas;J. Takagi;T. Springer

Allosteric beta1 integrin antibodies that stabilize the low affinity state by preventing the swing-out of the hybrid domain.

变构 β1 整联蛋白抗体可通过防止混合结构域的摆动来稳定低亲和力状态。