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血小板活性化におけるβ1インテグリン（GPIIa）のシグナリング分子としての挙動

β1 整合素 (GPIIa) 作为血小板激活信号分子的行为

基本信息

批准号：
09770818
负责人：
高木淳一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

インテグリンは種々のα/β鎖の組み合わせからなる多種類の接着レセプターであり、単に細胞外の接着蛋白質に細胞をつなぎ止めるdocking mo1eculeというよりは、リガンドとの結合によって細胞内にシグナルを伝え、また逆に細胞内からのシグナルによってそのリガンド結合活性が制御されるという、2方向性のシグナリング分子である事がわかってきた。血小板の活性化においてはこれまでβ3インテグリン(GPIIIa)がこの2方向性のシグナリング分子として重要な役割を果たしていることが知られているが、β1インテグリン(GPHa)のシグナリングについての研究はあまりなされていない。そこで本研究では申請者が最近作製した抗体(AG89)を利用して、血小板がβ1インテグリンを介して活性化された時とβ3インテグリンを介して活性化されたときのシグナリング経路の違いを調べ、現実の血栓形成初期に血小板に「何が、どういう順番で」起こっているのかを明らかにすることを目指した。本研究は申請者が作製したAG89というモノクローナル抗体を使った実験が主体となった。この抗体はヒトβ1インテグリンの活性化したコンフォーメーションを選択的に認識し、リガンドを結合したインテグリンにはさらに良く結合する。これらの性質を利用して以下のように研究を進めた。(1)まずAG89のβ1インテグリン認識の詳細を理解するため、AG89のエピトープがβ1インテグリンの分子中のどこに有るのかを調べた。ヒト/マウスキメラのβ1インテグリンを細胞に発現させてそれに対するAG89の反応性を調べ、AG89のエピトープがアミノ酸残基で426-586番目に相当する部分のいわゆる"stalkregion"にあることを突き止めた。(2)AG89にはβ1インテグリンを活性化してリガンドとの結合を増大させる活性があった。この活性は他の活性化抗体であるTS2/16などと比べて弱いものであったが、両者の活性化メカニズムは完全に異なることがわかった。

The α/β-lock combination of different kinds of binding agents can be divided into two groups: extracellular binding agents, extracellular binding agents, protein binding agents, intracellular binding agents, intracellular binding agents, and intracellular binding agents. 2. Directionality and molecular structure. The activity of platelet was studied in the study of β3-cyclodextrin (GPIIa) and β1-cyclodextrin (GPHa). In this study, the applicant recently produced an antibody (AG89) that was used to modulate the activation of platelet β1 and β3 protein pathways, indicating that platelets in the early stages of thrombosis were involved in the process of activation. In this study, the applicant was asked to control the main body of the antibody. The antibody is activated by β1-protein and binds to β 1-protein. The nature of the game is to make use of the game to make progress. (1)A detailed understanding of AG89's β1-element behavior is discussed in detail below. The β1-amino acid residues of AG89 were found in the middle of the "stalkregion" corresponding to the amino acid residues 426-586. (2) The activity of AG89 was increased. The activity of the active antibody is different from that of the active antibody.