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Identification of prospective resistant AML clones against FLT3 inhibitor

针对 FLT3 抑制剂的预期耐药 AML 克隆的鉴定

基本信息

批准号：
21K07773
负责人：
福田誠司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shimane University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07773/
关键词：
急性骨髄性白血病薬剤耐性機構薬剤耐性多様性 FLT3阻害剤

项目摘要

FLT3/ITD遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病は予後が悪く、FLT3/ITD阻害薬に対しても耐性を獲得し、治療抵抗性となる。本研究では治療抵抗性の分子機構解析を目的として、将来FLT3/ITD阻害薬抵抗性になる細胞を前方視的に同定しようという試みである。これまでに、ケモカイン受容体であるCXCR4の発現レベルに応じて、FLT3/ITD陽性ヒト急性骨髄性白血病MOLM13細胞をFACSでsortingし分離した。過去の報告ではCXCR4発現が高いことが薬剤抵抗性と相関すると報告されていたが、研究者はCXCR4発現が低い細胞がFLT3/ITD阻害薬に対する抵抗性が高いことを見出した。また、FLT3/ITD阻害薬に抵抗性を獲得した細胞はCXCR4発現が低くなっていた。したがって、CXCR4発現が低いFLT3/ITD陽性細胞集団の中に、FLT3/ITD阻害薬に抵抗となる細胞が含まれると予想している。また、CXCR4の発現は転写因子Runx1により制御されるが、双方の発現レベルは逆相関を示すことも見出した。そして、Runx1がFLT3/ITD阻害薬の抵抗性に関与すること、FLT3/ITD阻害薬に抵抗性を獲得した細胞ではRunx1の発現が上昇していることも報告した(Hirade et al. 2016)。したがって、現時点では、CXCR4 低発現、Runx1高発現のFLT3/ITD陽性細胞が抵抗性を獲得する細胞集団の候補である。今後はこれら細胞群を標的として、その中から更に最も抵抗性を示す細胞を同定する。これらの細胞をシングルセルに分離し、それらの中で最もFLT3/ITD阻害薬抵抗性が最も高い細胞と低い細胞を同定する計画である。

FLT3/ITD gene positive acute osteoblastic leukemia is resistant to treatment and resistance to FLT3/ITD The aim of this study is to elucidate the molecular mechanism of therapeutic resistance, and to determine the future of FLT3/ITD resistance in cells with forward vision. CXCR4 cells were isolated by FACS sorting from FLT3/ITD positive MOLM13 cells. Previous reports have shown that CXCR4 is highly resistant to FLT 3/ITD and that researchers have shown that CXCR4 is highly resistant to FLT3/ITD. FLT3/ITD resistance is acquired and CXCR4 expression is reduced. CXCR4 expression was low in FLT3/ITD positive cells and low in FLT3/ITD resistant cells. The occurrence of CXCR4 is controlled by Runx1, and the occurrence of CXCR4 is inversely correlated. The expression of Runx1 increased in cells with resistance to FLT3/ITD inhibitors (Hirade et al. 2016). FLT3/ITD positive cells with low CXCR4 expression and high Runx1 expression were candidates for resistance acquisition in cell populations. In the future, the target cell population will be the same as the target cell population These cells were isolated from each other, and the highest FLT3/ITD resistance was identified from the highest and lowest cells.