Identification of prospective resistant AML clones against FLT3 inhibitor

针对 FLT3 抑制剂的预期耐药 AML 克隆的鉴定

• 批准号: 21K07773
• 负责人: 福田 誠司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shimane University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07773/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; 薬剤耐性機構; 薬剤耐性; 多様性; FLT3阻害剤

FLT3/ITD遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病は予後が悪く、FLT3/ITD阻害薬に対しても耐性を獲得し、治療抵抗性となる。本研究では治療抵抗性の分子機構解析を目的として、将来FLT3/ITD阻害薬抵抗性になる細胞を前方視的に同定しようという試みである。これまでに、ケモカイン受容体であるCXCR4の発現レベルに応じて、FLT3/ITD陽性ヒト急性骨髄性白血病MOLM13細胞をFACSでsortingし分離した。過去の報告ではCXCR4発現が高いことが薬剤抵抗性と相関すると報告されていたが、研究者はCXCR4発現が低い細胞がFLT3/ITD阻害薬に対する抵抗性が高いことを見出した。また、FLT3/ITD阻害薬に抵抗性を獲得した細胞はCXCR4発現が低くなっていた。したがって、CXCR4発現が低いFLT3/ITD陽性細胞集団の中に、FLT3/ITD阻害薬に抵抗となる細胞が含まれると予想している。また、CXCR4の発現は転写因子Runx1により制御されるが、双方の発現レベルは逆相関を示すことも見出した。そして、Runx1がFLT3/ITD阻害薬の抵抗性に関与すること、FLT3/ITD阻害薬に抵抗性を獲得した細胞ではRunx1の発現が上昇していることも報告した(Hirade et al. 2016)。したがって、現時点では、CXCR4 低発現、Runx1高発現のFLT3/ITD陽性細胞が抵抗性を獲得する細胞集団の候補である。今後はこれら細胞群を標的として、その中から更に最も抵抗性を示す細胞を同定する。これらの細胞をシングルセルに分離し、それらの中で最もFLT3/ITD阻害薬抵抗性が最も高い細胞と低い細胞を同定する計画である。

After the administration of FLT3/ITD 伝 variant positive acute myeloid leukemia, が悪く, FLT3/ITD inhibitory drugs に are used to achieve <s:1> て <s:1> resistance を to <s:1> and treatment resistance となる. This study で は treatment resistance の molecular institutions を purpose と し て, future FLT3 / ITD resistance against 薬 resistance に な る cell を visual ahead with fixed し に よ う と い う try み で あ る. こ れ ま で に, ケ モ カ イ ン by let body で あ る CXCR4 の 発 now レ ベ ル に 応 じ て, FLT3 / ITD positive ヒ ト acute leukaemia of sex of bone marrow cells MOLM13 を both FACS で sorting し separation し た. Past の report で は CXCR4 発 now が high い こ と が 薬 tonic resistance と phase masato す る と report さ れ て い た が, researchers は CXCR4 発 now low が い cell が FLT3 / ITD resistance against 薬 に す seaborne る resistance high が い こ と を shows し た. Youdaoplaceholder0, FLT3/ITD resistance drug に resistance を obtained <s:1> た cells <s:1> CXCR4 with が low くなって た た. し た が っ て, CXCR4 発 now が low い FLT3 / ITD positive cells sets 団 の に, FLT3 / ITD resistance against 薬 に resistance と な が る cells contain ま れ る と to think し て い る. ま た, CXCR4 の 発 は now planning to write factor Runx1 に よ り suppression さ れ る が, both sides の 発 now レ ベ ル は anti-phase masato を shown す こ と も shows し た. そ し て, Runx1 が FLT3 / ITD resistance against 薬 の resistance に masato and す る こ と, FLT3 / ITD resistance against 薬 に resistance を get し た cells で は Runx1 の 発 now rising が し て い る こ と も report し た (Hirade et al. 2016). Youdaoplaceholder0 たがって, present point で で, CXCR4 low occurrence, Runx1 high occurrence <s:1> FLT3/ITD positive cells が resistance を obtain する cell cluster <e:1> candidate である. The future は こ れ ら cells を mark と し て, そ の in か ら more に most も resistance を す cells を with fixed す る. こ れ ら の cells を シ ン グ ル セ ル に separation し, そ れ ら の で in most も FLT3 / ITD high resistance against the most も 薬 resistance が と low い い cells を with fixed す る project で あ る.

项目成果

FLT3 inhibitor Quizartinib Facilitates Proliferation and CXCL12-Induced Chemotaxis in Quizartinib-Resistant FLT3/ITD+ Hematopoietic Cells by Increasing Runx1

FLT3 抑制剂 Quizartinib 通过增加 Runx1 促进 Quizartinib 耐药 FLT3/ITD 造血细胞的增殖和 CXCL12 诱导的趋化性

• 发表时间: 2021
• 作者: Seiji Fukuda;Nozomi Matusda
• 通讯作者: Nozomi Matusda