プロテインキナーゼCシグナリングによるがん細胞の細胞死回避機構の解明

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本研究は、１）がん細胞のアポトーシス抵抗性におけるS1P-aPKCシグナルの下流シグナルおよび飢餓ストレスとの関係、２）構造ベース創薬に資するレベルでのS1PによるaPKC活性化の分子メカニズム、を明らかにすることを目的としている。2022年度は、2021年度に引き続き、「S1PによるaPKC活性化の分子メカニズムの解明と高解像度の立体構造情報の取得」および「がん細胞のアポトーシス抵抗性におけるS1P-aPKCの下流シグナルの解明」の各課題に取り組んだ。「S1PによるaPKC活性化の分子メカニズムの解明と高解像度の立体構造情報の取得」では、aPKCの活性化におけるS1P相互作用と翻訳後修飾の関係についてその詳細を分子レベルで明らかにするために、カリフォルニア大学サンディエゴ校との共同研究により細胞レベルでのin vitroイメージング解析を行った。その結果、aPKCの活性化調整においてS1P相互作用および翻訳後修飾間のストイキオメトリが重要な役割を果たすことを明らかにした。また、「がん細胞のアポトーシス抵抗性におけるS1P-aPKCの下流シグナルの解明」では、引き続きがん細胞におけるS1P-aPKCシグナルの下流シグナルタンパク質の探索を進め、細胞の生存に関わるタンパク質を新たに同定した。さらに同定したタンパク質について、主に細胞イメージングの手法を用いてS1P-aPKCシグナルとの関係を検討したところ、S1P-aPKCシグナルは新たに同定したタンパク質の活性化を恒常的に抑制する働きを持つことが明らかとなった。この結果からS1P-aPKCシグナルは、生存シグナルの過剰な亢進による細胞機能の破綻に対して抑制的に働くことで、細胞死の回避に寄与することが示唆された。