プロテインキナーゼCシグナリングによるがん細胞の細胞死回避機構の解明

通过蛋白激酶 C 信号传导阐明癌细胞的细胞死亡避免机制

• 批准号: 20K07289
• 负责人: 梶本 武利
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07289/
• 关键词: シグナル伝達; プロテインキナーゼC; がん

本研究は、１）がん細胞のアポトーシス抵抗性におけるS1P-aPKCシグナルの下流シグナルおよび飢餓ストレスとの関係、２）構造ベース創薬に資するレベルでのS1PによるaPKC活性化の分子メカニズム、を明らかにすることを目的としている。2022年度は、2021年度に引き続き、「S1PによるaPKC活性化の分子メカニズムの解明と高解像度の立体構造情報の取得」および「がん細胞のアポトーシス抵抗性におけるS1P-aPKCの下流シグナルの解明」の各課題に取り組んだ。「S1PによるaPKC活性化の分子メカニズムの解明と高解像度の立体構造情報の取得」では、aPKCの活性化におけるS1P相互作用と翻訳後修飾の関係についてその詳細を分子レベルで明らかにするために、カリフォルニア大学サンディエゴ校との共同研究により細胞レベルでのin vitroイメージング解析を行った。その結果、aPKCの活性化調整においてS1P相互作用および翻訳後修飾間のストイキオメトリが重要な役割を果たすことを明らかにした。また、「がん細胞のアポトーシス抵抗性におけるS1P-aPKCの下流シグナルの解明」では、引き続きがん細胞におけるS1P-aPKCシグナルの下流シグナルタンパク質の探索を進め、細胞の生存に関わるタンパク質を新たに同定した。さらに同定したタンパク質について、主に細胞イメージングの手法を用いてS1P-aPKCシグナルとの関係を検討したところ、S1P-aPKCシグナルは新たに同定したタンパク質の活性化を恒常的に抑制する働きを持つことが明らかとなった。この結果からS1P-aPKCシグナルは、生存シグナルの過剰な亢進による細胞機能の破綻に対して抑制的に働くことで、細胞死の回避に寄与することが示唆された。

This study is aimed at: 1) establishing the relationship between S1P-aPKC activation and apoptosis in the cell's proteasome resistance; 2) constructing a molecular model for the activation of aPKC in the cell's proteasome resistance; and 3) clarifying the relationship between S1P-aPKC activation and apoptosis. In 2022 and 2021, the topics of "molecular mapping of aPKC activation and acquisition of high-resolution three-dimensional structure information" and "molecular mapping of S1P-aPKC downstream resistance of cells" were introduced. "Molecular mapping of S1P activation and acquisition of high-resolution stereostructural information" is the activity of aPKC, the relationship between S1P interaction and post-inversion modification, and the detailed molecular mapping of aPKC activation and acquisition of high-resolution stereostructural information. As a result, the activation of aPKC is regulated by S1P interaction and post-modification. "S1P-aPKC down-stream analysis of cell resistance" is an important part of the study of cell survival. The relationship between S1P-aPKC and the activation of S1P-aPKC is discussed in this paper. The relationship between S1P-aPKC and the activation of S1P-aPKC is discussed in detail. The results showed that S1P-aPKC could inhibit the growth of cell function and avoid cell death.

项目成果

プロテインキナーゼC活性イメージングが明らかにするアポトーシス抵抗性の新たな分子メカニズム

蛋白激酶C活性成像揭示抗凋亡新分子机制

• 发表时间: 2020
• 作者: Fujita Hiromu;Motoyama Satoru;An Jianbo;Nagakai Yushi;Yamaguchi Tomokazu;Koyota Souichi;Sato Yusuke;Wakita Akiyuki;Imai Kazuhiro;Kuba Keiji;Minamiya Yoshihiro;梶本 武利
• 通讯作者: 梶本 武利

カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)

加州大学圣地亚哥分校（美国）