抗うつ薬による遺伝子発現制御機構の解明と抗うつ関連蛋白質のクローニング

抗抑郁药基因表达控制机制的阐明及抗抑郁药相关蛋白的克隆

• 批准号: 08772085
• 负责人: 東田 道久
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08772085/
• 关键词: serotonine 2C receptor; antidepressants; differential display; imipramine; gene expression; in situ hybridization; cloning; rat brain

抗うつ薬は、治療効果を現わすまで数週間に渡る連続投与を必要としていることから、その作用機序に比較的長時間を要する遺伝子発現制御を介した機構が関与することが想像される。そこで、その点に着目した研究を行ない、imipramineが連投により脳内のセロトニン2Cサブタイプ受容体(5-HT2C)mRNA量を増大させることをin situ hybridization法を用いて見い出した。その作用様式について検討したところ、imipramineはヒト常用量にほぼ相当する5mg/kg、4日間経口投与においても5-HT2CmRNA増大作用を示し、20mg/kgまで濃度に依存して発現量が増大した。また20mg/kgを用いて投与日数による変化を検討したところ、投与4日目に発現量がピークに達し、その後少なくとも14日間はそのレベルを維持していた。Imipramine以外の抗うつ薬についても検討したところ、desipramine、mianserinが5-HT2CmRNA増大作用を示したが、nomifensineは無効であった。この結果は、抗うつ薬による5-HT2C遮断作用とよく一致した。5HT2CmRNA以外の遺伝子発現変化について、differential display法を用いて検討したところ、160bpの遺伝子がimipramine20mg/kg14日間投与により顕著に増大した。この遺伝子をDRF24と名付けたが、その分布をin situ hybridization法により検討したところ、vasolateral amygdaloid nucleusにおいてimipramine連投により発現が増大する可能性が示された。現在この遺伝子の全長のクローニングと生理機能の解明を行なっている。また、DRF24以外の同様の因子の検索も行ない、相互の関連性についても検討を行なう予定である。

Resistance う つ 薬 は, treatment of unseen fruit を now わ す ま で に cross between weeks る cast and even 続 を necessary と し て い る こ と か ら, そ の role に machine sequence comparison of long を to す る heritage 伝 son 発 now suppression を interface し た institutions が masato and す る こ と が imagine さ れ る. そ こ で, そ に の point with mesh し た を line な い, imipramine が even investment に よ り 脳 within の セ ロ ト ニ ン 2 c サ ブ タ イ プ by let body (5) - HT2C を raised large amount of mRNA さ せ る こ と を the in situ hybridization method を with い て see い out し た. そ の role others type に つ い て beg し 検 た と こ ろ, imipramine は ヒ ト often use に ほ ぼ quite す る 5 mg/kg, 4 day 経 cast with に お い て も 5 - を HT2CmRNA raised large role し, 20 mg/kg ま に で concentration dependent し て 発 が raised large amount of now し た. ま た 20 mg/kg を い て cast with days に よ る variations change を beg し 検 た と こ ろ, cast and 4 eyes に 発 now quantity が ピ ー ク に し, そ の after less な く と も 14 day は そ の レ ベ ル を maintain し て い た. Outside Imipramine の resistance う つ 薬 に つ い て も beg し 検 た と こ ろ, desipramine, mianserin が 5 - を HT2CmRNA raised large role し た が, nomifensine は without working で あ っ た. The <s:1> <s:1> results showed that the blocking effect of う and による5-HT2C was とよく consistent with that of <s:1> た. Beyond 5 ht2cmrna の heritage 伝 発 son now - the に つ い て, differential display method を with い て beg し 検 た と こ ろ, 160 bp の but 伝 が imipramine20mg/kg14 daytime cast with に よ り 顕 に raised large し た. こ の posthumous son 伝 を DRF24 と name pay け た が, そ を の distribution in situ hybridization method に よ り beg し 検 た と こ ろ, vasolateral amygdaloid nucleusにお にお てimipramine continuous investment によ occurrence が increase する possibility が show された. At present, the total length of the 伝 child of the <s:1> cultural heritage is ロ ニ ニ グと グと, and the physiological functions are explained in を lines なって る る. ま た, DRF24 の with others の factor の 検 cable line も な い, mutual の masato even sex に つ い て も 検 line for を な う designated で あ る.

项目成果

Li,H.et al.: "NMDA-but not AMPA-receptor antagonists augment scopolamine-induced spatial cognitive deficit of rats in a radial maze task." Brain Res.725. 268-271 (1996)

Li,H.等人：“在径向迷宫任务中，NMDA 受体拮抗剂而非 AMPA 受体拮抗剂会增强东莨菪碱诱导的大鼠空间认知缺陷。”

Leewanich,P.et al.: "Behavioral studies on alkaloids extracted from the leaves of Hunteria zeylanica." Biol.Pharm.Bull.19. 394-399 (1996)

Leewanich,P.et al.：“从Hunteria zeylanica 叶子中提取的生物碱的行为研究。”

Tohda,M.et al.: "Imipramine-induced increase in 5-HT2C receptor mRNA levels in the rat brain." Neurosci.Res.24. 189-193 (1996)

Tohda, M. 等人：“丙咪嗪诱导大鼠大脑中 5-HT2C 受体 mRNA 水平增加。”

Tohda,M.et al.: "Influence of aging on rolipram-sensitive phosphodiesterase activity and [^3H]rolipram binding in the rat brain." Biol.Pharm.Bull.19. 300-302 (1996)

Tohda,M.et al.：“衰老对大鼠大脑中咯利普兰敏感性磷酸二酯酶活性和 [^3H]咯利普兰结合的影响”。

Tohda,M.et al.: "Effects of Mitragynine on cAMP formation mediated by opiate receptors in NG108-15 cells." Biol.Pharm.Bull.in press

Tohda, M. 等人：“帽柱木碱对 NG108-15 细胞中阿片受体介导的 cAMP 形成的影响”。