アルギナーゼはNO合成を抑制するか?-非肝型アルギナーゼの生物学的意義の解明

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一酸化窒素(NO)は種々の生理的、病理的機能を持つことが知られている多機能分子である。病理的には殺腫瘍や殺細菌因子として働いているが、大量に合成された場合には生体自身に有害な作用を示し、エンドトキシンショックの原因となる。また、細胞レベルではアポトーシスを生じる。そこで、過剰のNO産生を抑制する何らかの機構の存在が推定される。NOはNO合成酵素(NOS)の作用でアルギニンを基質として合成されるが、アルギニンはアルギナーゼの基質でもある。そのため、両酵素が同一の細胞に発現すると基質を競合し、NO産生が抑制される可能性が考えられる。我々は既に大腸菌LPSで刺激したラットの肺や腹腔マクロファージにおいて、誘導型NOS(iNOS)と共にI型・(肝型)アルギナーゼが共誘導されることを明らかにしている。そこで今回、最近我々が遺伝子を単離したII型(非肝型)アルギナーゼの生理的機能の解析を行うと共に、iNOSとアルギナーゼの共誘導がNO産生の抑制に実際働きうるかを培養細胞を用いて検討した。ラットにおいてII型アルギナーゼは腎臓の近位直尿細管および小腸上皮において局在を認めた。LPSのラット腹腔内投与では、腎臓においてiNOSの誘導にやや遅れてII型アルギ"ナーゼの誘導を認めた。次に、マウスマクロファージ系培養細胞であるRAW細胞を用いて、アルギナーゼの共誘導がiNOSによるNO産生を抑制するかを検討した。RAW細胞をLPSとIFNγで刺激するとiNOSが誘導され大量のNO産生が認められた。ところが、この時さらにデキサメサゾンとcAMPを加えると、II型アルギナーゼが共誘導され、iNOSの誘導も増強したがNO産土は著しく抑制された。培養液中に過剰のアルギニンを加えると、このNO産生の抑制は認められなくなったことから、細胞内でiNOSとアルギナーゼとで基質であるアルギニンの競合が起き、NO産生が抑制されたものと考えられた。.