変異型Ret蛋白による細胞癌化に特異的なシグナル伝達の解析

突变Ret蛋白引起的细胞癌变特异性信号转导分析

• 批准号: 09770144
• 负责人: 浅井 直也
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770144/
• 关键词: Ret; GDNF; Crk; PI30Cas; FAK; Paxillin; P13-kinase; Rho; MEN2型; Shc; SH2ドメイン; PTBドメイン

Retはプロトオンコジーンで、受容体型チロシンキナーゼをコードしており、遺伝性の造腫瘍性疾患である多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型、2B型、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の原因遺伝子である。これらの疾患では、Retの点突然変異によりアミノ酸が置換されてRetの活性化が起きる。また、RetにはGDNF、Neurturinなどの複数のリガンドの存在が知られている。今回、Retの活性化により癌が発生するメカニズムを解明するため、Retの活性化による細胞内シグナル伝達の解析を行った。リガンドにより活性化され自己リン酸化したRetとSH2ドメインを有するアダプター蛋白との結合をスクリーニングしたところ、in vitroでGrb7、Shc、PI3-kinase subunit、Crkとの結合があり、in vivoではShc、Crkとの結合があった。Retの活性化により生じるCrkとRetの複合体には、チロシンリン酸化されたp130^<Cas>、Paxillinが結合していた。またFAKのリン酸化も検出された。これらの蛋白は接着斑関連の分子として知られる。これらの分子のリン酸化とPI3-kinase、Rhoとの関連を調べた結果、いずれもPI3-kinaseの下流であるが、更にFAKのリン酸化はRho依存性で、p130^<Cas>、Paxillinのリン酸化はRho非依存性であることが分かった。癌に見られる浸潤は、細胞の運動性の亢進として理解されるが、Retの活性化による発癌には、上記のメカニズムによる細胞接着の変化が関与している可能性が考えられた。

The cause of recurrent endocrine neoplasia (MEN) type 2A, type 2B, familial thyroid cancer (FMTC) is a genetic disease. This disease is caused by the sudden change of Ret's point, which is caused by the substitution of acid and the activation of Ret. GDNF, Neurturin, Neururturin, Neurturin, In this paper, the activation of Ret in the development of cancer, the analysis of Ret in the activation of intracellular cells, the analysis of Ret in the development of cancer. The combination of Ret and SH2-kinase protein, which is activated and acidified by itself, can be used in a variety of ways. In vitro, the combination of Grb7, Shc, PI3-kinase subunit, and Crk can be found, and in vivo, the combination of Shc and Crk can be found. The activation of Ret and the complex of Ret are related to p130 <Cas>and Paxillin. The FAK and the acid detector were detected. The protein is linked to the protein and the molecule is linked to it. Paxillin is a molecule that is dependent on PI3-kinase and Rho. It is a molecule that is dependent on PI3-kinase<Cas>. Cancer invasion, hypermotility of cells, activation of Ret, development of cancer, and the possibility of subsequent cell transformation

项目成果

Robert D.Klein et al.: "A GPI-linked protein that interacts with Ret to form a candidate neurturin receptor." Nature. 387. 717-721 (1997)

Robert D.Klein 等人：“一种 GPI 连接蛋白，与 Ret 相互作用形成候选神经营养因子受体。”

Masahide Takahashi: "Co-segregation of MEN2A and Hirschsprungs disease : the same mutation of RET with both gain and loss-of-function?" Hum.Mutation. in press.

Masahide Takahashi：“MEN2A 和先天性巨结肠症的共分离：相同的 RET 突变，同时获得功能和丧失功能？”

Seiko Nakayama: "Implication of expression of GDNF/Ret signalling components in differentiation of bone marrow hematopoietic cells." Brit.J.Hematol.in press.

Seiko Nakayama：“GDNF/Ret 信号成分的表达对骨髓造血细胞分化的影响。”

Naoya Asai: "Mechanism of Ret activation by a mutation at aspartic acid 631 identified in sporadic pheochromocytoma." Biochem. Biophys.Res.Commun.255. 587-590 (1999)

Naoya Asai：“散发性嗜铬细胞瘤中发现的天冬氨酸 631 突变激活 Ret 的机制。”

Chika Nozaki et al.: "Calcium-dependent Ret activation by GDNF and neurturin." Oncogene. 16. 293-299 (1998)

Chika Nozaki 等人：“GDNF 和 neurturin 激活钙依赖性 Ret。”