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retプロトオンコジーンの変異による細胞癌化機構の解析

ret原癌基因突变诱发细胞癌变机制分析

基本信息

批准号：
08770153
负责人：
浅井直也
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08770153/
关键词：
retプロトオンコジーンチロシンキナーゼ MEN2A MEN2B Shcアダプター蛋白

项目摘要

c-retプロトオンコジーンは、細胞外ドメインにカドヘリン様構造を有する受容体型のチロジンキナーゼをコードし、多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A・2B型の原因遺伝子として知られる。MEN2A・2B型変異によりRet蛋白は活性型となり細胞の癌化を起こす。本年度の研究においては、活性型のRet蛋白によるシグナル伝達の解析を行い、細胞癌化と関連するシグナルを調べた。MEN2A・2B型変異による活性化変異Ret蛋白をNIH3T3細胞に発現させると細胞のトランスフォーム(細胞癌化)が起こる。活性化Ret蛋白のC末端領域を欠損させたところ、トランスフォミング活性が著明に減弱した。C末端領域には複数のチロシン残基が存在するが、各チロシン残基をフェニルアラニン残基へ置換して調べると、N末端から1062番目に位置するチロシン残基の変異によって活性の減少が起こった。活性の減少はMEN2A型変異と2B型変異の両者に共通していた。in vivoリン酸化ラベル法とペプチドマップによる解析で、活性化Ret蛋白ではin vivoで1062番目のチロシン残基がリン酸化されていることを確認した。また、シグナル伝達におけるRet蛋白の下流因子を検索し、リン酸化チロシン残基を認識するPTBドメイン・SH2ドメインを有するアダプター蛋白であるShcが1062番目のリン酸化チロシン残基を認識すること、活性型Ret蛋白によりShcがチロシンリン酸化されることが確認された。したがって、MEN2A・2B型変異による細胞癌化には、活性化Ret蛋白の1062番目のチロシンリン酸化に伴う、Shc蛋白を介するシグナルが重要と考えられた。

The cause of multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2A and 2B is known. Men2A and 2B are different types of Ret protein, and the active type of Ret protein causes cancer. This year's research focuses on the analysis of active Ret proteins and their association with cell cancer. MEN2A and MEN2B variant proteins are activated in NIH 3T3 cells. The C-terminal domain of the activated Ret protein is deficient, and the activity of the activated Ret protein is obviously weakened. The presence of multiple residues in the C-terminal domain, the substitution of residues in the C-terminal domain, and the decrease in activity of residues in the N-terminal domain at position 1062 were discussed. The decrease in activity is common to MEN2A and MEN 2B. The analysis and activation of Ret protein in vivo were confirmed by the method of acidification of 1062 residues. The downstream factor of Ret protein was detected and identified by PTB, SH2 and SH 2. The downstream factor of Ret protein was identified and identified by SH 1062 and SH 1062. The downstream factor of Ret protein was identified and identified by SH 2 and SH 2. In addition, MEN2A and MEN2B are important for cell carcinogenesis, including the activation of Ret protein and Shc protein.