Ret蛋白の変異によって生じる多様な臨床病態の解析

Ret蛋白突变引起的各种临床病理分析

• 批准号: 10152221
• 负责人: 浅井 直也
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10152221/
• 关键词: Ret; MEN2A型,2B型; FMTC; 褐色細胞腫; ジスルフィド結合

Retは受容体型チロシンキナーゼをコードし、変異による活性化が多発性内分泌腫瘍症(MEN)2Aと2B型、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の原因となる。同様の変異は、散発性の甲状腺髄様癌(MTC)、褐色細胞腫の一部にも見られ、腫瘍発生の原因となる。また、Retの変異と臨床症状には対応関係がある。Retのキナーゼ領域の変異を解析した。変異は、MEN2B型、FMTC、MTCで報告され、M918TはMEN2Bに、A883FはMEN2BとMTCに、E768D,V804L,S891AはFMTCとMTCに、E768DとA919Pの2重の変異(B768D/A919P)は転移を起こしたMTCに検出され、A919P単独の変異も解析に加えた。変異Retは活性化の高低により2群に分けられ、A883F,M918T,E768D/A919Pは高く、活性化に864番目と952番目のチロシン残基を必要とした。一方、E768D,V804L,S891A,A919Pの活性は低く、905番目のチロシン残基も必要とした。活性の高い群は合併腫瘍を伴うMEN2B型や転移を起こしたMTCといった複雑な病態、低い群はFMTCやMTCのみの単純な病態で、活性化の高低は臨床病態の重篤性に対応すると考えられた。散発例の褐色細胞腫に報告された、細胞外領域の変異(D631Y)の解析を行った。変異Retはジスルフィド結合による2量体化を起こして活性化していた。631番目をチロシン以外のアミノ酸へ置換させても活性化せず、630番と634番のシステインを別のアミノ酸に置換する変異を重複すると2量体は形成されなかった。従って、631番のチロシンへの置換で周辺の立体構造が変化し、630番と634番のシステインが関与する分子内ジスルフィド結合が変化して分子間結合が生じ、2量体が形成されてRet活性化したと推測された。

RET配备受体型酪氨酸激酶，突变激活会导致多种内分泌肿瘤（MEN）类型2a和2b，以及家族性甲状腺甲状腺癌（FMTC）。在散发性甲状腺癌（MTC）以及某些嗜铬细胞瘤中也有类似的突变，从而导致肿瘤发育。 RET突变和临床症状之间也有对应关系。分析了RET激酶区域的突变。报告了MEN2B类型，FMTC和MTC的突变，在MEN2B中检测到M918T，在MEN2B和MTC，E768D，V804L和S891a中检测到A883F，在FMTC和MTC中检测到了E768D和A919的双重突变（b768d和A968D），并在FMTC和MTC中检测到S8919。分析也将MTC和A919p的突变添加到分析中。突变RET分为两组，具体取决于高和低激活，A883F，M918T和E768D/A919P较高，需要在864和952位的酪氨酸残基进行激活。另一方面，E768D，V804L，S891A和A919P较低，并且还需要905位的酪氨酸残留物。高度活跃的组是一种复杂的病理学，例如具有转移的合并症肿瘤和MTC的MEN2B类型，而低组是一种简单的病理学，仅通过FMTC和MTC转移，而高和低激活被认为与临床病理的严重程度相对应。在散发性嗜铬细胞瘤中报道的细胞外区域突变（D631Y）的分析。突变RET通过二硫键通过二聚化激活。除酪氨酸以外的其他氨基酸代替第631氨基酸没有激活它，如果突变用另一种氨基酸代替630和634的半胱氨酸不会形成二聚体。因此，据推测，在631处取代酪氨酸改变了周围的空间构象，并且涉及630和634涉及半胱氨酸的分子内二硫键发生了变化，从而导致分子间键，从而形成二聚体和激活的RET。