Ret蛋白の変異によって生じる多様な臨床病態の解析

Ret蛋白突变引起的各种临床病理分析

• 批准号: 10152221
• 负责人: 浅井 直也
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10152221/
• 关键词: Ret; MEN2A型,2B型; FMTC; 褐色細胞腫; ジスルフィド結合

Retは受容体型チロシンキナーゼをコードし、変異による活性化が多発性内分泌腫瘍症(MEN)2Aと2B型、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の原因となる。同様の変異は、散発性の甲状腺髄様癌(MTC)、褐色細胞腫の一部にも見られ、腫瘍発生の原因となる。また、Retの変異と臨床症状には対応関係がある。Retのキナーゼ領域の変異を解析した。変異は、MEN2B型、FMTC、MTCで報告され、M918TはMEN2Bに、A883FはMEN2BとMTCに、E768D,V804L,S891AはFMTCとMTCに、E768DとA919Pの2重の変異(B768D/A919P)は転移を起こしたMTCに検出され、A919P単独の変異も解析に加えた。変異Retは活性化の高低により2群に分けられ、A883F,M918T,E768D/A919Pは高く、活性化に864番目と952番目のチロシン残基を必要とした。一方、E768D,V804L,S891A,A919Pの活性は低く、905番目のチロシン残基も必要とした。活性の高い群は合併腫瘍を伴うMEN2B型や転移を起こしたMTCといった複雑な病態、低い群はFMTCやMTCのみの単純な病態で、活性化の高低は臨床病態の重篤性に対応すると考えられた。散発例の褐色細胞腫に報告された、細胞外領域の変異(D631Y)の解析を行った。変異Retはジスルフィド結合による2量体化を起こして活性化していた。631番目をチロシン以外のアミノ酸へ置換させても活性化せず、630番と634番のシステインを別のアミノ酸に置換する変異を重複すると2量体は形成されなかった。従って、631番のチロシンへの置換で周辺の立体構造が変化し、630番と634番のシステインが関与する分子内ジスルフィド結合が変化して分子間結合が生じ、2量体が形成されてRet活性化したと推測された。

The causes of recurrent endocrine neoplasia (MEN) type 2A and 2B and familial thyroid cancer (FMTC). Different types of thyroid cancer, sporadic thyroid cancer (MTC), brown cell tumors and some other causes of tumor development Ret and clinical symptoms The difference between Ret and field is analyzed. Different from MEN2B, FMTC, MTC, M918T, MEN2B, A883F, E768D, V804L, S891A, FMTC, E768D, A919P, B768D/A919P, MTC, A919P, etc. The two groups of residues A883F, M918T, E768D/A919P are required for activation. A side, E768D, V804L, S891A, A919P activity is low, 905 amino acid residues are necessary. The high activity group is associated with tumor formation, and the low activity group is associated with tumor formation, and the high activity group is associated with tumor formation. The analysis of scattered brown cell tumors and extracellular domain differences (D631Y) was carried out. Different Ret's reaction to the reaction is to activate the reaction. The 631-point sequence contains a sequence of different acid substitutions that are activated, 630-point sequence, 634-point sequence, and 635-point sequence. The stereostructure of the 631-mer molecule was changed, the 630-mer molecule was changed, the 634-mer molecule was changed, the intermolecular binding was changed, and the 2-mer molecule was changed.

项目成果

Seiko Nakayama: "Implication of expression of GDNF/Ret signalling components in differentiation of bone marrow hematopoietic cells." Brit.J.Hematol.in press.

Seiko Nakayama：“GDNF/Ret 信号成分的表达对骨髓造血细胞分化的影响。”