細胞内輸送・分泌を制御する機能分子の探索:先天的分泌異常症モデルからのアプローチ

寻找控制细胞内转运和分泌的功能分子：先天性分泌障碍模型的方法

基本信息

批准号：
09772057
负责人：
林泉
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

平成9年度の本研究課題では、細胞内で生合成された後に細胞外へと能動的に分泌されるタンパク質について、その細胞内輸送・分泌を制御する機能分子の探索を行うことを目的として、分泌異常症モデルからのアプローチを試みた。その結果、まず生理活性ペブチドであるプラジキニンの産生酵素であるカリクレインが、ラット腎皮質部から高カリウム刺激により遊離されること、そしてdeoxycorticosterone acetate(DOCA)-salt誘発高血圧ラットの腎皮質部からは、カリウム刺激に対するカリクレインの遊離が低下していることを見い出した。そこで平成10年度では、まずカリウム刺激によるカリクレインの遊離機構についてin vitroで検討した結果、高カリウムによりATP感受性カリウムチャネルの遮断を引き起こし、さらには一部電位依存性カルシウムチャネルの活性化を生じ、最終的にはサイトカラシンBにより抑制される細胞内収縮蛋白と連関することにより、腎カリクレインが能動的に腎臓から分泌される可能性が示唆された。そこでさらに腎ATP感受性カリウムチャネルを、カリクレインの分泌制御分子の標的としたin vivoの検討を行った。すなわち腎カリクレインの分泌を亢進させ、高血圧発症に対して防御的に作用する腎カリクレイン・キニン系を促進させることを期待し、カリウム刺激により腎カリクレインの分泌能が低下していると推定されDOCA-saltラットにATP感受性カリウムチャネル阻害薬であるglibenclamideを投与した結果、その血圧上昇が有意に抑制された。以上の本研究課題の成果から、腎ATP感受性カリウムチャネルに対する特異的遮断薬が、降圧因子の一つである腎カリクレインの細胞外分泌を促進することを介して、高血圧症の治療薬となりうる可能性が示唆された。

在1997年的该研究主题中，我们尝试了一种分泌障碍模型的方法，目的是寻找调节细胞内转运和分泌蛋白质的功能分子，这些蛋白质是在细胞内生物合成的，然后积极分泌给细胞外部的。结果，发现一种产生生理活性表蛋白的酶Pradykinin通过高磷酸刺激从大鼠肾皮质中释放出来，并且甲基果替代的肾皮质抑制了Dodoxycorticosteronecosterone actaine-seta的肾皮质降低。 Therefore, in 1998, we first investigated the release mechanism of kallikrein caused by potassium stimulation in vitro, and suggested that high potassium causes blockade of ATP-sensitive potassium channels, and partially activates voltage-dependent calcium channels, and ultimately links with intracellular contractile proteins suppressed by cytochalasin B, thus suggesting that renal kallikrein may be actively secreted from the肾脏。因此，我们使用肾ATP敏感钾通道作为Kallikrein分泌调节分子进一步研究了体内。换句话说，预计肾脏Kallikrein的分泌并促进肾脏Kallikrein-Kinin系统，该系统可保护对高血压，这是通过钾刺激来推导的，并且由于glibenclamide，Glibenclamide是一种ATP敏感的钾通道抑制剂，因此血压的上升受到了抑制。以上该研究主题的结果表明，肾脏ATP敏感钾通道的特定阻滞剂可能是通过促进肾外分泌的肾外分泌的治疗剂，肾外分泌是抗高血压因素之一。