遺伝子改変マウスを用いたPACAPシグナル系によるインスリン分泌促進機構の解析

本研究は、PACAPシグナル系のβ細胞機能調節における役割を生化学的および薬理学的に解析し、PACAPによる1)インスリン分泌調節機構、2)β細胞の増殖および傷害保護作用について解明することを目的として実施しており、本年度は以下の成果を得た。1.β細胞特異的PACAP発現トランスジェニック(tg)マウスおよび、PACAP欠損マウスの血糖・血漿インスリン値の解析各変異マウスおよび野生型マウスの平常時の血糖値・インスリン濃度に有為な差は認められなかった。グルコース負荷試験時には、血糖値は各マウスで同等の変化パターンを示したが、インスリン濃度はPACAPtgマウスでは、野生型に比べて高値を、逆にPACAP欠損マウスでは低値を示した。2.PACAP欠損マウスの膵インスリン含有量が低下していた。3.遺伝的糖尿病発症マウスとPACAPtgマウスの交配実験により、PACAPの過剰発現によって2型糖尿病に見られる高インスリン血漿の病態が改善される可能性が示唆された。以上の結果より、PACAPは膵β細胞の全インスリン合成能を調節し、2型糖尿病におけるβ細胞機能に何らかの保護的な働きを持つ可能性が示唆された。また1型糖尿病のモデルとしてのストレプトゾトシン誘発β細胞傷害に対するPACAPの保護作用(前年度の本研究成果)と併せると、PACAPは生理的に、あるいは糖尿病病態時におけるβ細胞機能を多角的に調節・保護する内因性の神経ペプチドであることが示唆された。本研究成果は、PACAPシグナル系を標的とした新しい抗糖尿病薬開発の可能性を拓く上で重要な知見となるものと期待される。

本研究は、PACAPシグナル系のβ細胞機能調節における役割を生化学的および薬理学的に解析し、PACAPによる1)インスリン分泌調節機構、2)β細胞の増殖および傷害保護作用について解明することを目的として実施しており、本年度は以下の成果を得た。1.β細胞特異的PACAP発現トランスジェニック(tg)マウスおよび、PACAP欠損マウスの血糖・血漿インスリン値の解析各変異マウスおよび野生型マウスの平常時の血糖値・インスリン濃度に有為な差は認められなかった。グルコース負荷試験時には、血糖値は各マウスで同等の変化パターンを示したが、インスリン濃度はPACAPtgマウスでは、野生型に比べて高値を、逆にPACAP欠損マウスでは低値を示した。2.PACAP欠損マウスの膵インスリン含有量が低下していた。3.遺伝的糖尿病発症マウスとPACAPtgマウスの交配実験により、PACAPの過剰発現によって2型糖尿病に見られる高インスリン血漿の病態が改善される可能性が示唆された。以上の結果より、PACAPは膵β細胞の全インスリン合成能を調節し、2型糖尿病におけるβ細胞機能に何らかの保護的な働きを持つ可能性が示唆された。また1型糖尿病のモデルとしてのストレプトゾトシン誘発β細胞傷害に対するPACAPの保護作用(前年度の本研究成果)と併せると、PACAPは生理的に、あるいは糖尿病病態時におけるβ細胞機能を多角的に調節・保護する内因性の神経ペプチドであることが示唆された。本研究成果は、PACAPシグナル系を標的とした新しい抗糖尿病薬開発の可能性を拓く上で重要な知見となるものと期待される。