遺伝子改変マウスを用いたPACAPシグナル系によるインスリン分泌促進機構の解析

转基因小鼠PACAP信号系统促进胰岛素分泌机制分析

• 批准号: 11770044
• 负责人: 橋本 均
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770044/
• 关键词: PACAP; インスリン; 膵臓; β細胞; トランスジェニックマウス; 遺伝子欠損マウス

本研究は、PACAPシグナル系のβ細胞機能調節における役割を生化学的および薬理学的に解析し、PACAPによる1)インスリン分泌調節機構、2)β細胞の増殖および傷害保護作用について解明することを目的として実施しており、本年度は以下の成果を得た。1.β細胞特異的PACAP発現トランスジェニック(tg)マウスおよび、PACAP欠損マウスの血糖・血漿インスリン値の解析各変異マウスおよび野生型マウスの平常時の血糖値・インスリン濃度に有為な差は認められなかった。グルコース負荷試験時には、血糖値は各マウスで同等の変化パターンを示したが、インスリン濃度はPACAPtgマウスでは、野生型に比べて高値を、逆にPACAP欠損マウスでは低値を示した。2.PACAP欠損マウスの膵インスリン含有量が低下していた。3.遺伝的糖尿病発症マウスとPACAPtgマウスの交配実験により、PACAPの過剰発現によって2型糖尿病に見られる高インスリン血漿の病態が改善される可能性が示唆された。以上の結果より、PACAPは膵β細胞の全インスリン合成能を調節し、2型糖尿病におけるβ細胞機能に何らかの保護的な働きを持つ可能性が示唆された。また1型糖尿病のモデルとしてのストレプトゾトシン誘発β細胞傷害に対するPACAPの保護作用(前年度の本研究成果)と併せると、PACAPは生理的に、あるいは糖尿病病態時におけるβ細胞機能を多角的に調節・保護する内因性の神経ペプチドであることが示唆された。本研究成果は、PACAPシグナル系を標的とした新しい抗糖尿病薬開発の可能性を拓く上で重要な知見となるものと期待される。

This study aims to elucidate the biochemical and biological regulation of β-cell function in PACAP system, 1) the mechanism of PACAP secretion regulation, 2) the role of PACAP in β-cell proliferation and injury protection, and achieve the following results this year. 1.β-cell-specific PACAP expression, PACAP deficiency, plasma glucose, plasma glucose, PACAP concentration, blood glucose, plasma glucose, PACAP deficiency, PACAP deficiency, plasma glucose, PACAP deficiency, PACAP deficiency, PACAP deficiency, The blood glucose value is equal to that of the wild type when tested. 2. PACAP has a low content of loss. 3. The development of diabetes mellitus in type 2 diabetes mellitus is related to the development of PACAP and the possibility of improvement of plasma pathologies. These results suggest that PACAP may regulate the synthesis of β-cells, and how to protect β-cell function in type 2 diabetes. The protective effect of PACAP on β-cell injury induced by diabetes mellitus type 1 (results of this study in previous years) and PACAP on the physiological, multi-angle regulation and protection of β-cell function induced by diabetes mellitus. The results of this study provide new insights into the potential development of PACAP in diabetes mellitus.

项目成果

Shintani, N.: "Desensitization, surface expression, and glycosylation of a functional, epitope-tagged type I PACAP(PAC_1) receptor"Biochim.Biophys.Acta. 1509. 195-202 (2000)

Shintani, N.：“功能性、表位标记的 I 型 PACAP(PAC_1) 受体的脱敏、表面表达和糖基化”Biochim.Biophys.Acta。

Hashimoto, H.: "Mice with markedly reduced PACAP(PAC_1)receptor expression by targeted deletion of the signal peptide"J.Neurochem.. 75・5. 1810-1817 (2000)

Hashimoto, H.：“通过靶向删除信号肽显着降低 PACAP(PAC_1) 受体表达的小鼠”J.Neurochem.. 75・5 (2000)。

橋本 均: "ニューペプチドPACAP受容体の構造と機能"別冊・医学のあゆみ. 79-84 (2001)

Hitoshi Hashimoto：“新肽 PACAP 受体的结构和功能”单独卷：医学史 79-84（2001）。