チロシンキナーゼ受容体EphファミリーのPIXを介した信号伝達経路の解析

PIX介导的酪氨酸激酶受体Eph家族信号转导通路分析

基本信息

批准号：
11770115
负责人：
田中正光
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770115/
关键词：
Eph Ephrin PIX Tiam1 nm23H1 PAK PI3キナーゼ

项目摘要

これまでに、Rac1のヌクレオチド交換因子であるPIXはNckやPI3-キナーゼの調節サブユニットを介してEphB2と複合体を形成し、リガンドによるEphB2の活性化はPI3-キナーゼによるPIXの活性化を促し、その結果Racが活性化されるという結果を得た。そこでEphBおよびEphrinBファミリーとPIXのヒト腫瘍組織での発現をスクリーニングした。EphB1,EphB2,EphB3,EphB4,EphB6およびEphrin B1,Ephrin B2,Ephrin B3につき、RT-PCRで検索したところ、高分化胃癌と大腸癌の進行癌組織を検索した範囲では、EphB2とEphrin B1,Ephrin B2の発現が高頻度に認められた。一方、EphB1,EphrinB-3の発現していた症例の頻度は低い傾向がみられた。PIXは、乳癌組織の症例で高発現している頻度が高かったが、消化器癌でEph/Ephrinと共発現している症例は検索範囲では多くはなかった。一方、同じくRac1のヌクレオチド交換因子であるTiam1についても検索したところ、消化器癌組織で高発現している症例がみられ、Eph/Ephrinとの相互作用や癌の形態形成において協調的な役割が考えられる結果であった。またTiam1と複合体を形成する蛋白質をスクリーニングしたところ、転移抑制遺伝子として知られるnm23H1が単離された。Tiam1は、そのN末端部でnm23H1と複合体を形成することにより、Rac1に対するヌクレオチド交換因子としての活性が阻害された。さらにnm23H1の過剰発現により、細胞膜ラッフルの形成が阻害され、Tiam1の細胞膜での局在もnm23H1の共発現により修飾されるという結果が得られた。これらのことから今後、Eph/Ephrin,Tiam1およびnm23H1の複合的な発現検索を行えば、あるタイプの癌の転移、進行度をより密接に示唆できる可能性があると考える。

迄今为止，RAC1中的核苷酸交换因子PIX通过NCK和PI3-激酶的调节亚基形成了EPHB2的复合物，配体通过PI3-激酶促进了PIX型PIX激活EPHB2，从而在RAC中激活了PI3-激酶。因此，筛选了人类肿瘤组织中Ephb和Ephrinb家族和PIX的表达。 When searching for EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Ephrin B1, Ephrin B2, and Ephrin B3, Ephrin B3 was searched by RT-PCR, the expression of EphB2, Ephrin B1, and Ephrin B2 was frequently observed in the search for advanced cancer tissues of well-differentiated gastric and colon cancer.另一方面，ephb1和ephrinb-3的病例频率倾向于低。 PIX在乳腺癌组织病例中高度表达，但是在搜索范围内，在消化癌中与EPH/Ephrin共表达的病例并不多。另一方面，当我们搜索TiAM1（也是Rac1的核苷酸交换因子）时，在某些情况下，它在消化系统癌组织中高度表达，并且可能在与EPH/Ephrin和癌症形态发生的相互作用中具有协调作用。另外，当筛选与TiAM1形成复合物的蛋白质时，分离了NM23H1，称为转移抑制剂基因。 TIAM1通过在其N末端与NM23H1络合来抑制TIAM1，从而抑制其作为RAC1的核苷酸交换因子的活性。此外，NM23H1的过表达抑制了细胞膜抽奖的形成，并且TIAM1在细胞膜上的定位也通过NM23H1的共表达来改变。基于这些发现，可以认为，如果复杂的表达搜索EPH/Ephrin，TIAM1和NM23H1可能会更紧密地表明某种类型的癌症的转移和进展。