動物モデルを用いた非ステロイド性消炎鎮痛薬による大腸発癌抑制機構の解明

利用动物模型阐明非甾体抗炎药抑制结直肠癌发生的机制

• 批准号: 11770272
• 负责人: 岸本 洋輔
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770272/
• 关键词: 大腸癌; アゾキシメタン; 非ステロイド性消炎鎮痛薬; ラット; APC; β-カテニン; シクロオキシゲナーゼ; 非ステロイド性消炎鎮痛剤

我々は平成11年度までの研究で、ラットにおけるアゾキシメタン(AOM)誘発大腸前癌病変であるaberrant crypt foci(ACF)の存在する大腸粘膜では、発癌物質であるAOMを投与する(15mg/kg/回、1回/週、3週)以前から、あるいは投与開始と同時に非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAID)を日常的(10mg/kg/回、3回/週、sacrificeするまで)に投与しておくと、AOM初回投与から4週の時点でACFの発生数が50%程度減少するとともに大腸上皮細胞において大腸発癌抑制に重要な癌抑制遺伝子APCのmRNAの発現が約4〜6倍のレベルで高まっていることをつかんでいた。このことは、NSAID投与によるAPC発現の増加がACFの発生を抑制している可能性を示唆している。平成12年度は、APC蛋白発現やβ-カテニンの異常等について、大腸癌発生に至る約40週頃まで検討した。40週の段階までNSAIDsのsulindac(SD)やetodolac(ED)を継続的に投与しておくと大腸粘膜においてAPC発現は2倍に増加しており、4〜5週の頃と比べてACFの発生数もほとんど増加していなかったため、NSAIDのAPC発現増加作用が大腸発癌抑制に関与する可能性が強く示唆された。また、発癌後期段階ではaberrant cryptを6個以上持っているadvanced ACFや大腸癌にβ-カテニンの異常がみとめられ、COX-2発現も大腸癌の段階で著明に増加するが、やはり、発癌初期の段階で大腸前癌病変と考えられているACFの発生数を抑制することが、発癌抑制において重要と考えられる。それに関わる重要なメカニズムがSDやEDによるAPC発現増加と推察されるが、このAPC発現増加についてはRT-competitive PCRの他、免疫染色でも確認している。

In our research in 2011, we found that the presence of aberrant crypt foci(ACF) in the colorectal mucosa caused by precancerous lesions of the large intestine induced by AOM may cause AOM to be injected into the colorectal mucosa.(15mg/kg/time, 1 time/week, 3 weeks) Before, after and after the beginning, at the same time, non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs) were administered daily.(10mg/kg/dose, 3 cycles/week, sacrifice) The number of ACF production decreased by 50% between the initial dose and 4 weeks after AOM administration. The mRNA expression of APC, an important cancer suppressor gene, in colorectal epithelial cells decreased by about 4 to 6 times. The increase of APC occurrence due to NSAID administration and the possibility of ACF occurrence inhibition are also discussed. In the 12th year of Heisei, APC protein was detected, β- At the 40-week stage, the expression of sulindac(SD) and etodolac(ED) of NSAIDs in colorectal mucosa increased twofold compared with that at the 4 - 5 week stage. The increased expression of NSAIDs in colorectal mucosa was more likely to inhibit colorectal cancer. In the late stage of cancer development, more than 6 aberrant crypts are maintained in advanced ACF, β-cell abnormalities in colorectal cancer, COX-2 in colorectal cancer, and in the early stage of cancer development, the number of ACF in colorectal cancer is inhibited. In addition, it is important to note that APC detection increases with SD and ED, and RT-competitive PCR and immunostaining confirm APC detection.

项目成果

Yosuke Kishimoto: "Sulindac and a cyclooxygenase-2 inhibitor, etodolac, increase APC mRNA in the colon of rats treated with azoxymethane"GUT. 47・6. 812-819 (2000)

Yosuke Kishimoto：“舒林酸和环氧合酶 2 抑制剂依托度酸增加用氧化偶氮甲烷治疗的大鼠结肠中的 APC mRNA”GUT 47·6 (2000)。