炎症性サイトカイン・ケモカインを標的とした大腸がん予防の基礎的検討

针对炎症细胞因子和趋化因子预防结直肠癌的基础研究

基本信息

批准号：
07F07201
负责人：
向田直史
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

潰瘍性大腸炎患者では、持続する炎症の結果、大腸がんの発生頻度が正常人に比べて高い。慢性炎症を基盤とする、このようながん化過程における、炎症性サイトカイン・ケモカインの役割を解明することを目的に、Azoxymethaneをマウスの腹腔内に投与5日後から、デキストラン硫酸塩(DSS)を飲料水に加えて5日間飲用させることを3回間欺的に反復させる、大腸がんモデルを検討した。昨年度に、腫瘍壊死因子が発症過程のみならず進展過程に密接に関与していることを報告した。さらに、腫瘍壊死因子の作用を抑制すると、大腸病変部でのCCL2の発現が減弱していたことから、CCL2に対するレセプターCCR2を欠損しているマウスでの大腸がん発症過程を検討した。CCR2欠損マウスでは、サイクロオキグナーゼ(COX)-2を発現しているマクロファージの浸潤が減弱し、AOM/DSSによる大腸がん発症が軽減した。さらに、腫瘍が多発した段階でCCL2に対する阻害剤を投与すると、COX-2発現細胞の浸潤が軽減されるとともに、腫瘍血管形成が抑制されるとともに、腫瘍の数・大きさが軽減した。これらの結果は、CCL2-CCR2系が、COX-2発現細胞の浸潤を制御することによって、大腸がんの発症のみならず進展過程にも深く関与していることを示唆していると考えられた。

在溃疡性结肠炎患者中，由于持续的炎症，结肠癌的频率高于正常人。为了阐明基于慢性炎症的癌细胞因子和趋化因子在这种癌症过程中的作用，我们研究了一个结肠癌模型，其中在小鼠中腹膜内甲酰胺甲烷烷氧甲烷，然后在5天内服用硫酸葡萄酸盐（DSS）在5天内服用5次。去年，我们报道说，肿瘤坏死因子不仅在发作过程中，而且还参与了渐进过程。此外，抑制肿瘤坏死因子的作用减弱了CCL2在结肠病变中的表达，因此研究了CCL2受体CCR2中缺乏小鼠的结肠癌的过程。在CCR2缺陷型小鼠中，衰减了环环酶（COX）-2表达巨噬细胞的浸润，并降低了由AOM/DSS引起的结肠癌发展。此外，在肿瘤出现的阶段对CCL2的抑制剂经常降低表达COX-2的细胞的侵袭，抑制肿瘤血管生成并减少肿瘤的数量和大小。这些结果表明，CCL2-CCR2系统不仅深深涉及结肠癌的发展，而且还通过控制表达COX-2表达细胞的侵袭来参与发育过程。