多相性神経伝達物質遊離機構の解明と精神神経疾患に対する新たな治療法開発の試み

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虚血性障害・痙攣性障害により生じる神経伝達機能障害にspreading depressionが重要な役割を果たしている可能性を示唆した。今年度は、このspreading depression発現機序解明を試み、開口分泌のトリーガーを担うカルシウムイオンチャネルのspreading depressionに対する効果を検討した。P-型カルシウムイオンチャネル機能阻害がspreading depression発生を抑制したことから、spreading depression関連性神経伝達物質遊離は、開口分泌機構に従った遊離形式であることが推察された。このP-型カルシウムイオンチャネル関連性神経伝達物質遊離機構を詳細に検討したところ、神経伝達物質遊離には少なくともP-型カルシウムイオンチャネル関連性遊離P-型カルシウムイオンチャネル非関連性遊離の2種類の機構が存在することが明らかになった。このP-型カルシウムイオンチャネル関連性遊離はP-型カルシウムイオンチャネルの開口による、シナプス終末部活性帯への細胞外カルシウムイオンの流入をトリガーとして、A型蛋白リン酸化酵素の活性による修飾を受けたシナップス蛋白(特にsynaptobrevinとP-型カルシウムイオンチャネルのアルファーサブユニット)の分子間相互作用によって機能的複合体の分離-形成が生じ、この過程が神経伝達物質遊離を規定している可能性が示唆された。本研究結果から、少なくともP-型カルシウムイオンチャネル関連性遊離を調整することで、虚血性障害・痙攣性障害に伴う二次性神経伝達機構傷害を防止出来る可能性が明らかとなった。