アクチビンAによる慢性骨髄性白血病の分化/アポトーシス誘導の増殖抑制機構

激活素A诱导慢性粒细胞白血病分化/凋亡的增殖抑制机制

• 批准号: 11770582
• 负责人: 福地 由美
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770582/
• 关键词: アクチビンA; 慢性骨髄性白血病; Mcl-1; アポトーシス; 赤芽球系分化; エリスロポエチン; Bax; カスパーゼ

1.慢性骨髄性白血病(CML)細胞株K562のアクチビンAによる増殖抑制機構の解析として、ジアニシジン染色およびWestern blotting(WB)によるヘモグロビン(Hb)の発現量の変化を解析し、K562の増殖抑制が赤芽球系分化によることを明らかにした。2.アクチビンA刺激によるK562のBcl-2ファミリーおよびカスパーゼファミリーの発現量の変化をWBにより経時的(0〜96hr)に解析した結果、Bcl-2ファミリーでは、昨年度報告したCML細胞株KU812同様にMcl-1の一過性強発現(0.5〜12hr)が認められた。しかし、K562ではKU812でみられたBaxの発現誘導は認められず、Caspase-9および-3の活性型タンパクの発現も認められなかった。3.赤芽球系細胞に対する生存因子の1つであるエリスロポエチン(EPO)をアクチビンA刺激時に併用しその効果を解析した結果、KU812ではDFF45/ICADの開裂阻止およびHbの蓄積がWBにより認められ、EPOの併用によりアポトーシスが回避され赤芽球系分化が誘導されることが明らかになった。また、EPO単独時およびアクチビンAとEPOの併用時にMcl-1の持続的な発現増加が認められた。一方、K562ではEPO併用の効果は認められず、Mcl-1の持続的な発現増加も認められなかった。4.アクチビンAによるCML細胞株の増殖抑制におけるMcl-1の役割を明らかにするために、Mcl-1の過剰発現細胞(KU812/mclおよびK562/mcl)を作製し解析した。その結果、KU812/mclではアクチビンAによりDFF45/ICADの開裂阻止およびHbの蓄積が認められ、アクチビンAとEPOをKU812に併用した場合と同様に、アポトーシスが回避され赤芽球系分化が誘導されることが明らかになった。一方対照として作製したKU812/neoでは、KU812と同様にアクチビンAによりアポトーシスが誘導された。K562/mclでは、K562/neoおよびK562と同様にアクチビンAにより赤芽球系分化が誘導され、Mcl-1過剰発現の効果は認められなかった。以上の結果より、CML細胞ではアクチビンA刺激後早初期にMcl-1の一過性強発現が起こりアポトーシスおよび分化誘導を制御している可能性が示唆された。

1. Chronic osteoblastic leukemia (CML) cell line K562

项目成果

K.Kinjo et al.: "Arsenic Trioxide (As2O3)-induced apoptosis and differentiation in retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia in hGM-CSF-producing transgenic SCID mice."Leukemia. 14. 431-438 (2000)

K.Kinjo 等人：“在产生 hGM-CSF 的转基因 SCID 小鼠中，三氧化二砷 (As2O3) 诱导抗视黄酸急性早幼粒细胞凋亡和分化。”白血病。

福地由美,木崎昌弘: "APLのモデルマウス"分子細胞治療. 1. 401-406 (2000)

Yumi Fukuchi、Masahiro Kizaki：“APL 小鼠模型”分子细胞疗法。1. 401-406 (2000)。

M. Kizaki et al.: "A novel retinoic acid-resistant acute promyelocytic leukemia model in vitro and in vivo(Review)"International Journal of Molecular Medicine. 4. in press (1999)

M. Kizaki 等人：“体外和体内新型抗视黄酸急性早幼粒细胞白血病模型（综述）”国际分子医学杂志。

Y.Fukuchi et al.: "Mcl-1, an early-induction molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML cells."Oncogene. (in press).

Y.Fukuchi 等人：“Mcl-1 是一种早期诱导分子，调节激活素 A 诱导的 CML 细胞凋亡和分化。”Oncogene。

C.Kawamura et al.: "Bone morphogenetic protein-2 induces apoptosis in human myeloma cells with modulation of STAT3."Blood. 96. 2005-2011 (2000)

C.Kawamura 等人：“骨形态发生蛋白 2 通过调节 STAT3 诱导人骨髓瘤细胞凋亡。”血液。