小児急性白血病における細胞傷害性因子の解析と臨床的意義

儿童急性白血病细胞毒因子分析及临床意义

• 批准号: 12770381
• 负责人: 犬飼 岳史
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: 山梨医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770381/
• 关键词: 白血病; アポトーシス; 細胞障害因子; TRAIL; Philadelphia染色体陽性白血病; 移植片対白血病(GVL)効果; 難治性小児白血病; GVL効果; 細胞傷害因子; TWEAK; DR3

同種骨髄移植における移植片対白血病(GVL)効果には、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)やNK細胞が介在し、これらの細胞上の細胞傷害因子(膜結合型ligand)が、白血病細胞上に発現されている受容体を介してアポトーシスを誘導することで中心的な役割を担っていると考えられる。これまでに種々の細胞傷害因子と受容体が同定され、TNF受容体ファミリーのうちdeath domainを有する受容体とそのligandの関与が想定されているが、実際の白血病においては不明な点が多い。今回は、正常細胞への影響は比較的弱いが、様々な固形癌細胞にアポトーシスを誘導するTRAIL(TNF-related apotosis inducing ligand)に注目し、免疫学的機序による排除が示唆されるPhiladelphia染色体(Ph1)陽性白血病を対象に検討した。TRAIL受容体にはアポトーシスを誘導するR1とR2の他に、細胞内のシグナル伝達ドメインを欠くR3と、アポトーシス抑制シグナル伝達ドメインのみを有するR4があり、R3/4はアポトーシスに抑制的に働く。in vitroで活性型の三量体を形成する遺伝子組み換え型TRAIL添加によるアポトーシス誘導を検討するとともに、各受容体に固有のモノクロナール抗体を用いて白血病細胞での発現を検討した。その結果、12種類のPh1陽性白血病細胞株のうち、5株で強力な、3株で中等度の細胞死誘導が観察され、4株が耐性であった。このTRAIL感受性はR2受容体の発現と強く相関し、耐性株はR2受容体をほとんど発現していなかった。一方、R1およびR3/4受容体は検出されなかった。以上の結果は、TRAILがin vlvoでのPh1陽性白血病の排除に関与している可能性と、TRAILの治療への有用性を強く示唆しており、研究を継続している。

In the same bone transplantation, leukemia (GVL), cellular nociceptive T lymphocyte (CTL), NK (cellular cytotoxicity factor (membrane-combined ligand) and leukemic cells were detected in bone transplants. the recipient cells were introduced into the recipient cell, and the induction test was carried out in the center of the induction center. All kinds of cell damage factors are the same as those of the recipients, the TNF recipients are different from the death domain, and there are many unknown points in the recipients, ligand, and leukaemia. This time, the normal and normal cell cycle showed that there was a significant difference between the two groups, the cell cycle of solid cancer led to the attention of TRAIL (TNF-related apotosis inducing ligand), and the sequence exclusion of immunology showed that the infection of Philadelphia chromosome (Ph1) was similar to that of leukemia. The TRAIL receptor is sensitive to R1, R2, intracellular, R3, R3, R4, R4, R4 In vitro active trisomy forms antigens, sub-tissues, antigens, TRAIL adds antigens, antigens, antibodies, antibodies, leukemias, leukemias, leukemias. The results showed that there were 12 strains of Ph1 leukemia, 5 strains of virulent leukemia, 3 strains of moderate leukemia and 4 strains of tolerance leukemia. The susceptibility to TRAIL of R2 receptor was significantly higher than that of the tolerant strain R2. On the other hand, the R1 receiver, the R3pe4 recipient, sends out the recipient. The above results showed that TRAIL in vlvo and Ph1 leukemia ruled out the possibility of cancer and leukemia, the usefulness of TRAIL therapy was strongly indicated, and the study was conducted.

项目成果

Miyamoto N, Sugita K, Goi K, Inukai T, Iijima K, Tezuka T, Kojika S, Nakamura M, Kagami K, Nakazawa S.: "The JAK2 inhibitor AG490 predominantly abrogates the growth of human B-precursor leukemic cells with 11q23 translocation or Philadelphia chromosome"Le

Miyamoto N、Sugita K、Goi K、Inukai T、Iijima K、Tezuka T、Kojika S、Nakamura M、Kagami K、Nakazawa S.：“JAK2 抑制剂 AG490 主要抑制 11q23 易位的人类 B 前体白血病细胞的生长

Nakamura M, Sugita K, Inukai T, Hoi K, Miyamoto N, Kagami K, Okazaki-Koyama T, Mori T, Saito M, Nakazawa S.: "Abnormalities of the p16INK4a gene in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia without nonrandom translocations : analysis of seven mat

Nakamura M、Sugita K、Inukai T、Hoi K、Miyamoto N、Kagami K、Okazaki-Koyama T、Mori T、Saito M、Nakazawa S.：“儿童 B 前体急性淋巴细胞白血病中 p16INK4a 基因的异常，无非随机易位

Dang J, Inukai T, Kurosawa H, Goi K, Inaba T, Lenny NT, Downing JR, Stifani S, Look AT.: "The E2A-HLF oncoprotein activates Groucho-related genes and suppresses Runx1"Molecular and Cellular Biology. 21. 5935-5945 (2001)

Dang J、Inukai T、Kurosawa H、Goi K、Inaba T、Lenny NT、Downing JR、Stifani S、Look AT.：“E2A-HLF 癌蛋白激活 Groucho 相关基因并抑制 Runx1”分子和细胞生物学。

T.Inukai,K.Sugita,S.Nakazawa et al: "Participation of granulocyte colony-stimulating factor in the growth regulation of leukemia cells from Philadelphia chromosome-positive acute leukemia and blast crisis of chronic myeloid leukemia."Leukemia. 14. 1386-13

T.Inukai，K.Sugita，S.Nakazawa 等人：“粒细胞集落刺激因子参与费城染色体阳性急性白血病和慢性粒细胞白血病急变期白血病细胞的生长调节。”白血病。